編者按：2022年6月3~7日，第82屆美國糖尿病協會（ADA）科學年會以線上線下聯合形式召開，由北京醫院·國家老年醫學中心內分泌科郭立新教授擔任首席研究者的DONATE研究（達格列淨藥物重點監測研究）在ADA年會上重磅公布[1]。該研究證實，達格列淨在中國2型糖尿病患者中具有良好的安全性及耐受性，且未發現新的安全性信號，這將為中國2型糖尿病患者在真實診療情況下使用達格列淨的安全性提供堅實而有力的證據。
DONATE研究——中國首個評估SGLT2抑制劑在糖尿病患者中安全性的大型真實世界研究
研究背景
根據2017年的全國橫斷面研究數據，我國成人糖尿病的患病率高達12.8%[2]，且已成為重要的公共健康問題。
SGLT2抑制劑通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖從尿中排泄，在降低血糖水平的同時可改善體重和血壓，已在多個國家和地區獲批，並被多個指南推薦。2021年中華醫學會糖尿病學分會（CDS）發布的《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》推薦[3]，無論HbA1c水平是否達標，2型糖尿病患者合併ASCVD、ASCVD高風險、心力衰竭或慢性腎臟病，建議優先聯合有相關獲益證據的GLP-1RA或SGLT2抑制劑。
2017年，國家藥品監督管理局正式批准達格列淨用於單藥治療2型糖尿病成人患者改善血糖控制。作為在中國上市的首個SGLT2抑制劑，達格列淨的安全性與療效已在關鍵的全球及亞洲Ⅲ期臨床研究中得到證實[4-5]。
為了進一步評估達格列淨在中國真實診療環境中治療2型糖尿病的安全性，同時積極響應國家藥品監督管理局的要求——以考察安全性為目的對新藥監測期內的藥品和首次進口5年內的藥品開展重點監測[6]，由北京醫院郭立新教授擔任首席研究者，達格列淨開展了國內首個以安全性為主要研究目的、對SGLT2抑制劑在中國2型糖尿病人群中的使用進行評價的上市後研究—— 「DONATE」 研究[1]。
研究方法
DONATE研究是一項多中心、單臂、前瞻性、觀察性隊列研究[1]，在中國88家研究中心（二級或三級醫院）招募的2型糖尿病受試者中開展試驗，入組患者至少接受過一劑達格列淨治療並隨訪至24周或至停藥後7天，通過入組（訪視1）、第12周（訪視2）和第24周（訪視3）3次面對面訪視期間研究者的詢問收集數據。
研究的主要終點是不良事件的發生率（AE）和嚴重不良事件（SAE）的發生率，尤其是尿路感染 (UTI)、生殖道感染 (GTI) 和低血糖。探索性終點包括其他特別關注的不良反應 (AESIs) 發生率（包括血容量不足、血液電解質異常、多尿、腎損害、糖尿病酮症酸中毒、肝損害和血尿）和代謝因子的變化，包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐後血糖（2h-PPG）、體重、腰圍和血壓。
研究結果[1]
88家研究中心共入組3000例受試者，確認其中 2990例接受過至少一劑達格列淨給藥，被納入安全性分析集。受試者的平均年齡為52.8歲，男性受試者占總人群的65.8%，平均HbA1c、體重和體重指數BMI分別為9.07%、76.09 kg和27.06 kg/m2，平均病程為8.53年。
研究結果顯示，達格列淨治療平均持續時間長達209.1天，大多數受試者顯示出對達格列淨治療良好依從性和耐受性[1]（詳細結果請參見大會官網），因不良反應停藥發生率僅4.7%，總體AE發生率在數值上低於既往Ⅱb/Ⅲ期研究[5]。最常見的3種不良事件分別為上呼吸道感染（3.6%）、尿路感染（2.1%）、便秘（1.4%）。SAE發生率6.2%，整體與既往研究相似，最常見的為糖尿病控制不良（0.7%）、其次為糖尿病酮症，發生率僅為 0.3%。
所有AESI的發生率也均低於5%，本研究中主要關注的AESI發生率分別為UTI 2.3%、GTI 1.3%、低血糖1.1%，其中女性受試者的UTI和GTI的發生率在數值上高於男性。該結果與既往Ⅱb/Ⅲ期研究結果基本一致，發生率在數值上更低[5]。
其它AESI（包括血容量不足、血液電解質異常、多尿、腎損害、糖尿病酮症酸中毒、肝損害和血尿）的發生率相對更低，均低於1%，其中血液電解質異常的發生率為0%（見表1）。
表1. 特別關注的不良事件-安全性分析集
糖化血紅蛋白（HbA1c的絕對數值變化及達到HbA1c
持續接受達格列淨治療至少達 90天的受試者被納入到代謝性分析集（MAS），這些受試者在第24周的HbA1c相對於基線的平均絕對變化為1.32%（基線8.99%），見圖1。這與既往在亞洲國家開展的旨在證實達格列淨有效性的Ⅲ期試驗研究結果一致[5]。同時，達到HbA1c1c
圖1. HbA1c的絕對數值變化和達到HbA1c
體重、腰圍和血壓：
在代謝性分析集中，體重、BMI、腰圍和血壓在第24周時相對於基線的平均變化（SD）如下：
體重：-1.89±3.78 kg；
BMI：-0.66±1.31 kg/m2；
腰圍：-2.00±5.08 cm；
SBP：-3.60±14.35 mm Hg；
DBP：-1.90±9.36 mm Hg。
總結
DONATE研究是第一項旨在真實世界條件下證實達格列淨在中國人群中安全性的大規模研究。研究結果顯示：
為期24周的觀察性研究，在中國真實世界臨床實踐下，達格列淨在廣泛的中國糖尿病患者中表現出良好的安全性，不良事件發生率較低，尤其是AESIs發生率更低。
研究發現的安全性特徵與目前藥品說明書中描述的達格列淨的已知安全性特徵一致，未發現新的安全性問題。
該結果證明，在真實診療條件下，中國2型糖尿病患者整體顯示出對達格列淨治療的依從性和耐受性良好，且具有良好的安全性。
參考文獻
（上下滑動可查看）
1. Lixin Guo, et al, Safety of Dapagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in China: Results from the DONATE Study. 2022 ADA scientific sessions 877-P.
2. Yongze Li, et al. BMJ 2020 Apr 28; 369: m997. doi: 10.1136/bmj.m997
3. 中華醫學會糖尿病學分會.《中華糖尿病雜誌》2021年13卷4期 315-409頁
4. Jyotsana Pandey & Akhilesh K Tamrakar (2019): SGLT2 inhibitors for the treatment of diabetes: a patent review (2013-2018), Expert Opinion on Therapeutic Patents, DOI:10.1080/13543776.2019.1612879
5. Wenying Yang et al. J Diabetes. 2017 Aug;9(8):787-799. doi: 10.1111/1753-0407.12484.
6.http://www.gov.cn/gongbao/content/2011/content_2004739.htm （登錄日期：2022.5.30
專家簡介
郭立新 北京醫院·國家老年醫學中心
中國醫學科學院老年醫學研究院
醫學博士、二級教授、主任醫師
博士研究生導師，博士後導師
北京醫院·國家老年醫學中心內分泌科主任
享受國務院特殊津貼專家
中華醫學會糖尿病學分會候任主任委員
中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會副會長
北京醫師協會內分泌分會會長
北京醫學會常務理事
北京醫學會糖尿病學分會前任主任委員
達格列淨在中國尚未獲得治療肥胖/高血壓適應症，體重/腰圍/血壓降低是臨床研究的次要終點。
聲明：本資料由阿斯利康提供。僅供醫療衛生專業人士進行醫學科學交流，不用於推廣目的。
審批號：CN-96994；過期日期：2023-6-2