2000年，在丹麥舉行的國際ALS大會正式將每年的6月21日作為「世界漸凍人日」。2014年盛夏，隨著眾多科技、影視、商界明星冰水灌頂的形象通過社交媒體大面積傳播，一場被稱為「冰桶挑戰」的遊戲風靡全球，也讓「漸凍症」這個鮮為人知的病症成為了當時的流行詞彙。
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五大絕症之一
影響中國約四萬人
「漸凍症」是「肌萎縮側索硬化症（ALS）」的俗稱。ALS是一種以腦和脊髓運動神經元的進行性退化為特徵的致死性神經退行性疾病。該病主要是由運動神經細胞進行性退化引起，其發病過程隨時間推移可由局部蔓延到全身：最初可能只是手無法握筷，隨後患者的腿部和手部肌肉開始出現萎縮，逐漸喪失工作能力和生活自理能力。久而久之，可發生言語障礙以及消化道肌肉機能異常造成進食困難。最後，呼吸系統的肌肉也開始萎縮，患者極易因呼吸衰竭而死。
著名的物理學家霍金先生在21歲時罹患ALS，全身癱瘓，不能言語，唯一能動的地方只有兩隻眼睛和三根手指。
ALS是一類相對比較小眾的運動神經元病，此前國際上所統計的患病率大概是4-6/10萬人。而中國目前還沒有很準確的ALS流行病學調查數據。2021年北京大學第三醫院樊東升教授團隊曾根據患者的醫保數據做了統計學預測，估計中國大陸的患病率為2.97/10萬，也就是說，我國ALS患者可能近4萬人。
雖然發病率低，但ALS的疾病進展卻非常迅速。大部分患者的平均生存期僅3-5年，90%的患者在發病5年內死亡，生存率甚至低於癌症，給家庭和社會帶來極大的經濟和心理負擔，曾被世界衛生組織列為五大絕症之一。
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發病機制撲朔迷離
FDA獲批藥物僅兩種
目前，ALS的致病原因還不清楚，只有5－10％的患者有明確的遺傳因素。成年型屬常染色體顯性遺傳，青年型可為常染色體顯性或者隱性遺傳。其中位於21號染色體的超氧化物歧化酶（SOD）突變最為常見。其它90%-95％屬於散發性案例，對於這部分患者，毒物接觸、病毒感染、自身免疫功能異常都是已知的致病因子，但發病機理尚不明確。
長期以來，ALS並無特效治療藥物。臨床上ALS治療方法還是以改善患者的生活質量、延緩疾病進展為主，包括通過藥物改善神經功能、營養支持、康復理療以及心理支持治療等一系列綜合治療方案。
目前，全球獲FDA批准用於治療ALS的藥物僅有兩種，分別是利魯唑（Riluzole）和依達拉奉（Edaravone）。利魯唑更是在90年代就已獲批應用於臨床，而依拉達奉則於2017年上市。
利魯唑片劑於1996年獲FDA批准上市，是第一個獲FDA批准用於治療ALS的藥物。它的作用機理可以簡單概括為：通過降低穀氨酸水平來減少運動神經元的損傷。穀氨酸是一種興奮性神經遞質，在神經細胞和運動神經元之間傳遞信息。1999年，利魯唑被特批進入我國市場，並於2017年被納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》。但由於利魯唑療效非常有限，對患者的活動功能及生存率改善並不明顯，因此上市後，整體收益較差。
在利魯唑之後，很長一段時間內未有新型治療ALS的藥物上市。直到20年後（2017年），FDA批准了日本三菱田邊製藥旗下的ALS藥物依達拉奉注射液。依達拉奉是一種自由基清除劑，被認為能夠緩解氧化應激的影響，而這可能是ALS發病以及病情進展的關鍵因素。依達拉奉的抗氧化作用能夠為神經系統提供神經保護性作用，能夠潛在延緩疾病的進展。
目前利魯唑和依達拉奉均已進入國家醫保目錄，藥物的可及性得到了保障，也顯示出國家對於罕見病小群體的關心與重視。
除了以上兩款傳統藥物外，患者迫切需要創新治療選擇。生物醫藥界也在探索創新ALS治療手段。近年來全球研發主要聚焦於兩個方向：一是針對傳統藥物的劑型改良；二是開發細胞、基因療法。
由於ALS患者隨著病情的進展，在不同階段會有不同程度的吞咽困難，因此對利魯唑的劑型改良工作一直在推進。就在利魯唑口服片劑上市23年後，2018年9月，利魯唑口服液獲美國FDA批准上市。相比於傳統片劑劑型，利魯唑口服液有助於提高患者依從性。
緊接著，利魯唑口腔膜劑也在美國上市（2019年11月），它只需要放在患者的舌頭上，無需液體或食物即可迅速溶解，其劑型的特殊性將為吞咽困難或者無法吞咽的ALS患者提供有更意義的治療選擇。
2017年獲批的依達拉奉注射液需要每天靜脈滴注，這對於需要長期用藥的ALS患者極為不便。因此三菱田邊一直在積極開發依達拉奉口服液。
2022年5月17日，FDA批准三菱田邊的依達拉奉口服液Radicava ORS（edaravone，依達拉奉，口服混懸劑）上市。Radicava ORS可提供靈活的給藥選擇（口服或通過餵食管服用），無需調整劑量，患者可在家自行用藥。
除了對傳統藥物進行劑型改良外，隨著分子生物學技術的發展，目前一些更具顛覆性、有望治癒ALS的創新療法也在探索中，比如反義寡核苷酸療法、基因治療以及幹細胞療法等，但大多處於臨床早期階段。
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爭議藥物
Albrioza
雖然針對ALS的藥物開發非常緩慢，但最近還是迎來了好消息。6月13日，Amylyx Pharmaceuticals（以下簡稱Amylyx）宣布，加拿大衛生部已批准其旗下藥物Albrioza(苯丁酸鈉和牛磺酸二醇口服固定劑量配方)有條件上市，用於治療ALS。Albrioza是首個在ALS中顯示出功能和生存改善的藥物，此次也是該產品在全球的首次獲批。
值得一提的是，早在2021年12月29日，FDA已宣布接受和優先審查Albrioza（又稱AMX0035）用於治療ALS的新藥申請。這項申請是基於CENTAUR試驗的數據，這是一項在25個臨床試驗中心進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗，評估了137名ALS患者。結果表明，接受Albrioza治療的受試者ALSFRS-R （即ALS功能評定量表）平均評分在24周內改善了2.32分。此外，接受Albrioza治療患者的中位生存時間也較安慰劑組延長了6.5個月。
然而由於試驗P值為0.034，FDA外周和中樞神經系統藥物諮詢委員會認為「不是很有說服力」，最終專家組以6：4持反對意見，認為目前的研究結果不足以支持AMX0035的「有效性」結論。
目前AMX0035還在接受FDA審查，將於今年9月份迎來最終審批決定。
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結語
多年來，由於ALS患者數量相對較少，且治療藥物研發難度相對較高，使得不少藥企「望而卻步」，導致包括ALS在內的廣大罕見病領域存在巨大的未滿足需求。隨著科技的進步以及創新藥研發政策環境的改善，目前這類小眾疾病正在被越來越多的藥企看見。毫無疑問，在前進的道路上一定還會有很多失敗和質疑，但這至少給ALS患者帶來生的勇氣和希望。
霍金先生在談到自己對ALS的感受時曾說，他不怎麼去感傷自己的疾病。他努力把生活過得跟正常人一樣。不太考慮自己的身體條件，也不遺憾因為身體原因而無法做到的事情。在此我們也呼籲社會對ALS患者多一些耐心和寬容，能夠以平常心對待身邊的病人，幫助病人更積極的面對疾病。
參考：
1.Chen L, Xu L, Tang L, Xia K, Tian D, Zhang G, Wang Y, Yu Z, Ma J, Zhang Y, Wang F, Sun C, Zhang G, Fu J, Jiao L, Yilihamu M, Wang S, Zhan S, Fan D. Trends in the clinical features of amyotrophic lateral sclerosis: A 14-year Chinese cohort study. Eur J Neurol. 2021 Sep;28(9):2893-2900. doi: 10.1111/ene.14943. Epub 2021 Jun 25. PMID: 34048130.
2.Mitsubishi Tanabe Pharma America Announces FDA Approval of RADICAVA ORS® (edaravone) for the Treatment of ALS.
3.Radicava and Radicava ORS Prescribing Information.Jersey City, NJ: Mitsubishi Tanabe Pharma America, Inc.; 2022.
4.Amylyx Pharmaceuticals Announces Health Canada Approval of ALBRIOZA™ for the Treatment of ALS.
5.New Initiative to Develop Personalized Therapies for People with Rare Genetic Forms of ALS. Retrieved May 31, 2022