文章來自~《中外醫學研究》2021年第35期
作者：劉笑琪① 牛曉驥② 胡金萍②
【摘要】 氧能為機體提供能量，缺氧可影響人體多個系統，直接或間接造成機體死亡。抗缺氧藥物的研究成為預防機體死亡的重要課題。目前中醫及西醫均對缺氧有了一定認識。近年來，研究發現中藥在抗缺氧方面有較好作用，其中補益類中藥表現突出，中醫扶正固本治療原則得到很大體現。臨床中用於抗缺氧的補益類中藥主要有黃芪、紅景天、人參、西洋參、當歸、枸杞6味。本文對這6味中藥的抗缺氧損傷研究進行綜述。
【關鍵詞】 補益類中藥 抗缺氧 綜述
缺氧是指組織因氧供不足或用氧障礙而致的病理反應，嚴重可致死，臨床多表現為頭暈、頭痛、耳鳴、呼吸困難、噁心、嘔吐、心慌、氣短、口唇甲發紺等。近年來，中醫藥以作用效果高、不良反應小的特點，在抗缺氧防治中應用越來越廣范，而補益類中藥尤為突出。有研究發現，在缺氧的防治中，使用頻率在前20的單味中藥中，補氣活血類中藥的應用率可達70%以上；其次為活血化瘀類中藥，應用率在40%以上，使用率較低的為滋陰類中藥[1]。臨床中用於抗缺氧的補益類中藥主要有黃芪、紅景天、人參、西洋參、當歸、枸杞6味。本文就這6味補益類中藥近幾年的抗缺氧作用研究現狀綜述如下。
1 中西醫對缺氧的認識
1.1 中醫對缺氧的認識
在中醫里並沒有缺氧這一概念，但可根據因缺氧表現出的臨床症狀將其歸入中醫學不同病名中，如「眩暈」「頭痛」「喘證」「心悸」「血症」「耳鳴」「虛勞」等證。中醫認為缺氧成因大多與氣虛、氣滯、痰濁、淤血、陰虛等有關。中醫認為疾病的成因不外乎內外兩種因素，缺氧亦如此，其外因為天地之氣致病，即外在自然及社會環境；內因為人之氣不足致病，即氣之產生不足及損耗過度；血為氣之母，故當機體血生不足時，同樣會導致氣不足；此外陰陽平衡也是缺氧產生的原因之一；但總的來說，缺氧產生的病機始終與「氣」有關[2]。涉及的臟腑有肺、心、腦和腎等[3]。中醫藥對缺氧的防治以補氣活血、益氣健脾、活血化瘀、豁痰開竅等為原則[4]。
1.2 西醫對缺氧的認識
只要能導致血液內氧飽和度降低，造成缺氧性疾病的條件均可視為缺氧的病因。現代醫學認為缺氧的形成原因不外乎兩種：氧供不足及用氧障礙。常見的有：肺部疾病、心血管疾病、貧血、中毒、周圍血管病供氧障礙等，此外高原空氣稀薄也會導致缺氧。西醫治療缺氧的原則有：增加氧分壓供氧，增強血液攜氧能力，改善心、肺、腦功能等。用於改善機體缺氧的西藥有激素類藥物、廣譜抗菌藥物及降壓類藥物等。但這些常用藥物的不良反應較大，臨床應用受到極大限制。
2 補益類中藥的抗缺氧防治
2.1 補氣固本類中藥
2.1.1 黃芪 味甘，性溫，被稱為補氣之聖藥，多用於體虛之人。陶文迪[5]研究發現，黃芪水提取物可能通過減少缺氧導致的自由基及代謝產物的過度生成及氧化應激使常壓密閉小鼠存活時間延長。黃芪注射液能抑制缺氧缺糖/復氧復糖大鼠海馬神經元凋亡，可能與其對凋亡相關蛋白Bax及B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）的作用有關[6]。黃芪甲苷還可通過抑制NF-кB通路保護缺氧心肌細胞，且作用呈濃度依賴性[7]。楊萍等[8]建立乳鼠原代心肌細胞H/R模型，檢測炎症因子高敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）的濃度，同時檢測到血紅素加氧酶（HO）-1表達上調，證明黃芪甲苷可通過抗炎作用保護缺氧心肌細胞。曹昌霞等[9]發現黃芪可能通過促進血管內皮生長因子（VEGF）、促紅細胞生成素（EPO）、缺氧誘導因子（HIF）-1a的表達，維護細胞膜和細胞器的結構和功能，從而保護缺氧心肌細胞，且發現黃芪及紅景天合劑的抗氧化作用強於單味藥物。
2.1.2 紅景天 性平，味澀，被廣泛應用於急性高原反應的防治[10]。鍾曉勇等[11]發現紅景天甙能提升缺氧PC12細胞活力及能量代謝水平，主要通過mTOR-4EBP1通路實現。皇甫志敏等[12]發現紅景天甙可以通過抑制氧化應激反應和細胞凋亡途徑改善小鼠慢性間斷性缺氧肺損傷。王淵博等[13]發現大株紅景天注射液能通過保護線粒體的形態與功能保護缺氧心肌細胞。有研究發現紅景天還可能通過ERK信號通路對缺氧心肌細胞結構及功能進行保護，發揮保護缺氧心肌細胞的作用，具體機制正在進一步研究中[14]。紅景天能促進低氧狀態下內皮細胞腎上腺髓質素（ADM）、降鈣素受體樣受體（CRLR）及HIF-1a的表達，保證人臍靜脈內皮細胞的增殖[15]。紅景天還可通過抑制腦細胞線粒體膜通透性轉運孔（MPTP）的開放，抑制神經元細胞凋亡發揮其抗缺氧作用[16]。范能全等[17]發現紅景天在劑量為0.02 mg/L時可明顯延長斑馬魚低氧耐受時間。
2.1.3 人參 性溫，味甘、微苦，是我國傳統名貴中藥材，有大補元氣的功能。有報導通過常壓耐缺氧實驗及急性腦缺血性缺氧實驗發現複方人參合劑能增強小鼠的耐缺氧能力，並呈現一定劑量依賴性[18]。Lim等[19]發現人參皂苷Rb1能通過清除過量氧自由基保護海馬CA1神經元。婁婷婷[20]發現人參皂苷Rg1、Re、Rf、Rb1、Rc和Rb2可能通過對SIRT1/PGC1a信號通路的干預實現其抗缺氧功能。研究發現人參皂苷Rb1能使缺氧Wistar乳鼠心肌細胞自噬力降低，提高AMPK通路相關蛋白活性，提升細胞存活率[21]。楊佳丹等[22]發現人參皂苷Rg3在降低骨骼肌線粒體內丙二醛的含量同時增高錳超氧化物歧化酶的含量，提高骨骼肌線粒體對自由基的消除作用和供能效力。董學峰[23]建立C57BL/6小鼠的慢性間歇性低氧（CIH）模型，分組後腹腔內注射高、低劑量人參皂苷Rg1，發現人參皂苷Rg1可減輕慢性間歇性缺氧小鼠肺小動脈損害，其機制可能與減少HIF-1a、VEGF和內皮素（ET）-1的表達有關。
2.1.4 西洋參 性涼，味甘、微苦，有補氣養陰之效。王曉坤等[24]建立三種不同條件作用下的缺氧小鼠模型，分別給予一定劑量的西洋參總皂苷，觀察發現西洋參總皂苷均可以明顯延長缺氧小鼠的存活時間，提示西洋參總皂苷能提高缺氧小鼠模型的耐缺氧能力。王琛等[25]從內質網的角度進行研究，發現西洋參總皂苷能減輕內質網應激造成的心肌損傷，一定程度上能維持心肌細胞內的鈣濃度及心肌正常舒縮功能，減少細胞凋亡。研究發現西洋參能通過增加線粒體自噬，保護缺血缺氧再灌注損傷的人腎皮質近曲小管上皮（HK-2）細胞[26]。畢卓悅等[27]研究發現不同劑量的西洋參總皂苷均可延長缺氧小鼠的存活時間，高濃度較低濃度的效應更強。
2.2 補血固本類中藥
當歸，性溫，味甘、辛，為補血之聖品，有養血活血之功。當歸的抗缺氧功能可能與其降低心肌耗氧量，保護線粒體及細胞膜的作用有關。當歸中的黃酮類和苯酞類兩種化學成分均具有較強的抗氧化作用[28]。田蘇陽[29]提取到純化當歸多糖P-ASPO，同時發現當歸多糖有清除體外自由基超氧自由基（O2-）、羥基自由基（-OH）及DPPH保護。另一提取物阿魏酸也有此作用。霍禮超等[30]研究發現當歸多糖P-ASP可增高核轉錄因子紅系2相關因子2（Nrf2）蛋白的表達，減少心肌細胞凋亡，保護缺氧心肌細胞。石皓等[31]發現當歸揮髮油可影響Akt/mTOR通路，減少細胞自噬，減輕缺氧細胞損傷。范智文等[32]研究當歸補血湯對缺氧乳鼠心室肌的作用時，發現缺氧心肌細胞的活力及存活率明顯提升，中高劑量較低劑量組效果明顯。作用機制可能與抑制miR-34a蛋白表達相關。研究發現當歸補血湯對缺氧導致的胰島內皮細胞功能紊亂有保護作用[33]。
2.3 滋陰補氣類中藥
枸杞，性平，味甘，有滋補肝腎之效。安巍等[34]發現不同品種的枸杞均有提高小鼠耐缺氧的能力。嚴文英等[35]在缺氧環境下分組培養HK-2細胞，檢測線粒體膜電位變化及細胞Ca2+含量，得出枸杞多糖可通過改善線粒體功能及抑制細胞自噬蛋白的表達以減少細胞凋亡，減輕缺糖缺氧HK-2細胞的損傷。此外枸杞多糖還能對凋亡相關蛋白及通路發揮作用，保護缺糖缺氧的小鼠海馬神經元細胞[36]。唐愈盛[37]體外建立人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）細胞缺氧模型，發現不同缺氧時間下未經枸杞多糖干預的HUVEC細胞皺縮程度均高於干預組，其機制可能與保護血腦屏障有關。馬琳等[38]發現100和50 mg/L的枸杞多糖能通過保護線粒體功能，減輕過氧化反應，提高細胞存活率，發揮抗缺氧作用。李亞萍[39]選取101名試驗對象，將其分為51名慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期患者及50名健康者兩組，以不同劑量的枸杞多糖對COPD患者進行干預，COPD患者外周靜脈血中HIF-1a表達水平較服用枸杞多糖前下降，其作用可能與枸杞多糖能抑制HIF-1a的表達有關，此次研究還發現，低劑量的枸杞多糖效果反而高於中、高劑量，與多數中藥作用效果相反。
此外具有抗缺氧作用的補益類中藥還有刺五加、黨參、山藥、白朮、甘草、五味子、麥冬、沙參、冬蟲夏草等。
長遠以來，中醫對缺氧缺乏系統認識。研究發現中藥及其提取物可通過其補氣、滋陰、生血功能增強機體耐缺氧能力，且臨床應用效果較好，多數高濃度作用高於低濃度。中藥對缺氧造成的機體多個系統損傷均有保護作用，其中循環系統、神經系統對缺氧反應最大，故研究多集中在這兩個系統。目前研究方向主要為建立缺氧模型，予以中藥干預後，檢測模型相關蛋白含量及表達情況，記錄目標細胞存活量及模型的存活時間，研究方式比較單一。未來可對補益類中藥持續研究，可向研究中藥成分之間的相互作用方向發展。
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Anti-hypoxia Effect of Tonic Chinese Medicine
LIU Xiaoqi, NIU Xiaoji, HU Jinping.
[Abstract]Oxygen provides energy for the body, hypoxia can affect many systems in the body, directly or indirectly causing the death of the organism. The study of antihypoxic drugs has become an important subject to prevent body death. At present, both traditional Chinese medicine and western medicine have a certain understanding of hypoxia. In recent years, studies have found that traditional Chinese medicine plays a good role in anti-hypoxia, among which the tonifying traditional Chinese medicine plays a prominent role, and the principle of strengthening the foundation of traditional Chinese medicine has been greatly embodied. In clinical use of anti-hypoxia tonifying traditional Chinese medicine mainly includes astragalus, rhodiola, ginseng, American ginseng, angelica sinensis, Chinese wolfberry six kinds of traditional Chinese medicine. In this paper, the anti-hypoxia injury studies of these herbs in recent years are reviewed.
[Key words]Tonifying traditional Chinese medicine Anti-hypoxia Review
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2021.35.053
文獻標識碼A
文章編號1674-6805（2021）35-0185-04
*基金項目：青海省中醫院院內課題項目（2019YN07）
①青海大學 青海 西寧 810016
②青海省中醫院
（收稿日期：2021-04-26）
（本文編輯：何玉勤）