B型肝炎肝纖維化和肝硬化的早期診斷極為重要，其中瞬時彈性成像技術測定的肝臟硬度值具有無創、快速、易於操作、安全性和耐受性好的特點[1-2]，目前已被美國肝病學會、歐洲肝病學會及中國慢性B型肝炎防治指南[3-5]推薦，是HBV、HCV相關肝纖維化臨床評估的重要手段。
有研究[6]表明，基於肝臟硬度值(LSM)和PLT建立的評分指數(LPRI) 對C型肝炎肝纖維化具有較好的診斷性能。也有研究[7]表明，LPRI是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者纖維化預測分期的最佳指標。但對於其是否適用於B型肝炎肝纖維化/肝硬化的診斷，目前還不明確。本研究評估了LPRI評分在慢性B型肝炎患者中的診斷性能，通過補充LSM診斷的不足，減少肝硬化患者的漏診率，提高LSM在B型肝炎肝纖維化/肝硬化人群中的診斷價值。
1資料與方法
1.1 研究對象
篩選首都醫科大學附屬北京友誼醫院既往B型肝炎研究隊列2013年6月—2015年9月經肝穿刺診斷的慢性B型肝炎初治患者。主要的入組標準為年齡在18~65歲；主要的排除標準為LSM檢測失敗或關鍵數據(ALT、PLT) 缺失，ALT≥200 U/L。
1.2 研究方法
1.2.1 肝穿病理診斷
經皮超聲引導下進行肝穿刺活檢病理組織檢查，獲取的肝組織標本用10%中性甲醛溶液固定、石蠟包埋、連續切片，行常規HE染色、Masson及網織染色。肝穿標本組織長度≥1.0 cm，至少包括6個以上匯管區定義為合格肝穿標本。由2名資深病理醫師基於盲法分別閱片並按照Metavir分期對纖維化程度進行評分；對診斷結果有異議的切片，再由第3名病理專家閱片，並經3名病理醫生集體討論後最終確定肝纖維化分期。
1.2.2 肝臟彈性檢測
LSM由課題組內經驗豐富的技術人員使用配備標準探頭(超聲頻率3.5 MHz)的瞬時彈性成像裝置檢測獲得。結果用至少10次有效測量的中位數表示。只有肝彈性檢測成功率≥60%且四分位數範圍與LSM中位數比值＜30%的才被納入最終分析[8]。
1.2.3 血清學指標檢測
所有受試者在抗病毒治療前完成了肝臟相關臨床檢查，包括血常規、生化功能、凝血功能、甲胎蛋白、病毒學檢測及肝臟彈性檢測等指標的臨床檢測。LPRI評分公式：LPRI=LSM(kPa)×100/PLT(109/L)。
1.2.4 數據質控
研究數據來源於本中心開展的國家科技重大專項課題的慢性B型肝炎研究隊列。本研究屬於原始數據的二次分析，是基於前瞻性研究設計，回顧性分析的數據。患者入組和信息收集均由專業團隊完成，並經過第三方監查確認，因此數據的來源和質量均有保證。
2結果
2.1 一般資料
研究共篩選392例經肝穿病理診斷的慢性B肝炎患者，其中60例因LSM檢測失敗或關鍵數據缺失篩選失敗，56例因ALT高(ALT≥200 U/L)篩選失敗，最終納入本研究的患者共276例。根據肝纖維化程度的不同，分為F0/1組(n=63)、F2/3組(n=118)、F4組(n=95)，3組間Alb、TBil、PLT、LSM、AFP及HBV DNA水平均具有統計學差異(P值均＜0.05)(表1)。
表1 入組患者的基線特徵
2.2 LPRI評分與肝臟病理分期的相關性
LPRI評分與肝穿病理分期的相關係數為0.501(P＜0.001)。LSM、APRI及FIB-4與肝穿刺病理判斷的肝纖維化分期的相關係數分別為0.522、0.256和0.288。相比APRI和FIB-4，LPRI與LSM與肝纖維化分期相關性更高。各肝纖維化無創診斷模型與肝纖維化分期相關性見圖1。
圖1 LPRI、LSM、APRI及FIB-4與METAVIR評分相關關係的箱式圖
2.3 LPRI評分與常見肝纖維化診斷模型的AUC比較
LPRI評分對於區分有無肝纖維化的AUC為0.88(95%CI: 0.83~0.91)，顯著高於APRI和FIB-4(P值均＜0.000 1)。LPRI在區分有無肝硬化的AUC為0.79(95%CI: 0.73~0.83)，顯著高於APRI和FIB-4的AUC(P值均＜0.000 1)。LPRI評分與不同肝纖維化模型的AUC比較詳見圖2和表2。
圖2 不同肝纖維化診斷模型AUC的比較
註：a, 顯著肝纖維化組(≥F2, n=213)；b, 肝硬化組(F4,n=95)
表2 不同肝纖維化模型LPRI與LSM、APRI、FIB-4的AUC比較
2.4 LPRI評分模型的內部驗證
為評估LPRI評分模型的內部有效性，本研究採用Bootstrap抽樣方式進行了內部驗證，每次抽樣樣本量為276，共抽取1000次。結果表明，LPRI評分模型對區分有無肝纖維化和有無肝硬化有較好的內部有效性，內部驗證的AUC及95%CI分別為0.88(0.83~0.92)和0.79(0.73~0.84)。
2.5 LPPI評分補充LSM的診斷不足
約登指數推薦LPRI評分診斷顯著肝纖維化的界值為6.1，靈敏度為71%，特異度為92%。當界值為3.3，靈敏度提高到95%；當界值為8.2，特異度提高到95%。LPRI評分診斷肝硬化的界值為6.9，靈敏度為81%，特異度為66%。當界值為4.1，靈敏度提高到95%；當界值為20.5，特異度提高到95%。
根據《肝纖維化診斷及治療共識(2019年)》[9]意見，LSM診斷顯著肝纖維化的界值為9.4 kPa，LSM診斷肝硬化的界值為17.0 kPa。在本研究隊列中診斷顯著肝纖維化的靈敏度為73%，特異度為88%；診斷肝硬化的靈敏度為53%，特異度為89%。而通過LSM或LPRI聯合，診斷肝硬化的靈敏度可由53%提高到82%，故LPRI可一定程度上彌補LSM診斷靈敏度不足。在本研究隊列中，LSM診斷的肝硬化患者有50例，聯合LPRI評分後，可診斷77例肝硬化患者，增加了27例肝硬化患者，減少了更多肝硬化患者的漏診(表3)。
表3 LPRI評分和LSM的肝纖維化診斷性能
3討論
本研究發現，LPRI評分的診斷性能優於目前指南推薦的肝纖維化無創診斷模型，如APRI評分及FIB-4指數，且其診斷肝硬化的靈敏度比LSM更高，進一步補充了LSM在B型肝炎肝纖維化人群的應用，減少了肝硬化患者的漏診率。
LSM聯合單種或多種血清學指標(如年齡、ALT、PLT、透明質酸等)，在一定程度上能提高肝纖維化和肝硬化的診斷效能[10-15]。LRPI評分作為一種簡便的聯合血清學指標的無創診斷方法，在脂肪肝和C型肝炎肝纖維化/肝硬化中得到了驗證[6-7]。本研究在B型肝炎人群中，也驗證了LPRI評分對肝纖維化/肝硬化的診斷價值，為評價B型肝炎肝纖維化/肝硬化程度提供了新的參考指標。
LPRI評分在診斷B型肝炎肝硬化患者的靈敏度方面展現出了優勢，由此減少了無創診斷方法對於B型肝炎肝硬化人群的檢出率，從而為慢性B型肝炎人群臨床決策提供輔助支持。血小板計數作為一個簡單、容易測定且具有成本效益的參數，LSM聯合PLT在不過多增加額外檢查費用的前提下能夠獲得較好的臨床應用，補充了肝臟彈性診斷性能的不足，進一步提高了肝纖維化/肝硬化診斷的準確性。
本研究也存在一些局限性，一是本研究LPRI評分是基於慢性B型肝炎初治患者的人群評價，對抗病毒治療後的B型肝炎人群，還需要進一步驗證適用性；二是本研究沒有開展外部驗證，雖然內部驗證結果提示模型有較好的有效性和重複性，但其外部驗證的診斷效能還需要進一步完善。
總之，本研究表明，LPRI評分在一定程度上能夠補充肝臟彈性在B型肝炎肝纖維化/肝硬化人群中的診斷不足，有助於患者的臨床診治，提高了肝臟彈性的臨床應用價值。
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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2022.07.014
引證本文
周家玲, 王冰瓊, 孫亞朦, 孟彤彤, 武珊珊, 馬紅, 歐曉娟, 尤紅, 賈繼東, 吳曉寧. LPRI評分在B型肝炎肝纖維化及肝硬化中的診斷價值[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2022, 38(7): 1529-1533.
本文編輯：林姣
公眾號編輯：邢翔宇
2022年第7期
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