編者按：肝內膽汁淤積症是指由於肝實質細胞和/或肝內膽管疾病引起膽汁合成缺陷、排泌異常以及膽管中膽汁流動的機械性或功能性障礙，繼而使得膽汁成分入血所致的臨床症候群，常見於膽汁淤積性肝病、妊娠期肝內膽汁淤積症以及遺傳代謝相關膽汁淤積等。近年來肝內膽汁淤積症的診治資料有了進一步積累，為將更新的診療依據提供給廣大肝病醫務工作者，特組織專家在2015年《肝內膽汁淤積症診治專家共識》基礎上進行了更新。本刊特邀請國家感染性疾病臨床醫學研究中心、浙江大學醫學院附屬第一醫院黃建榮教授對新版共識進行深入解讀，旨在為臨床肝內膽汁淤積症診治提供參考和指導。
根據受阻發生的層面，可分為肝內膽汁淤積和肝外膽汁淤積。肝內膽汁淤積症（intrahepatic cholestasis，IHC）由涉及肝實質細胞和/或肝內膽管的疾病引起，進一步又可分為小葉內（肝實質細胞和轉運分子疾病）和小葉外（肝內膽管疾病）膽汁淤積（圖1）。肝外膽汁淤積或梗阻性膽汁淤積是由於肝臟外的排泄物阻塞以及肝外膽管疾病引起的。本共識主要針對IHC的診治進行探討。
圖1. 膽汁淤積的分類
IHC是指肝內膽汁酸代謝和轉運障礙，早期往往無症狀，僅表現為血清鹼性磷酸酶（ALP）和γ–穀氨醯轉肽酶（GGT）升高，以後可表現為乏力、瘙癢、尿色加深和黃疸等。IHC常見於膽汁淤積性肝病（cholestatic liver diseases，CLD）、妊娠期肝內膽汁淤積症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、新生兒肝內膽汁淤積以及遺傳代謝相關膽汁淤積等。
流行病學
2015年統計數據顯示上海市住院慢性肝病患者IHC發病率（以ALP>1.5×ULN，GGT>3×ULN為膽汁淤積診斷標準）為10.26%，發生率隨年齡的增加有上升趨勢。在各種慢性肝病中，IHC發生率IHC發生率從高到低依次為：原發性硬化性膽管炎（PSC，75.00%）、各種原因肝硬化（47.76%）、原發性膽汁性膽管炎（PBC，42.86%），其他依次為肝腫瘤（35.97%）、自身免疫性肝炎（AIH，30.77%）、藥物性肝病（28.31%）、酒精性肝病（ALD，16.46%）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，2.70%）。
早期歐洲開展一項納入2520例患者的多中心研究顯示初次診斷的慢性肝病患者中35%出現IHC（以總膽紅素、結合膽紅素和ALP升高為診斷標準），IHC在不同原發病患者中發生率有差異，PSC為67%，AIH為55%，PBC為54%，藥物性肝損害為53%，酒精性肝炎為35%，病毒性肝炎為32%，肝硬化為43%。
上述研究表明，IHC在慢性肝病中普遍存在，在慢性肝病的早期和全程中需要對IHC進行監測和隨訪。
ICP是發生在妊娠中晚期的常見併發症，是一種以瘙癢和血清膽汁酸升高為特點的妊娠中晚期特有疾病。我國2020年的研究納入12200名孕婦，發現ICP的總發病率為6.06%，母親年齡（< 25歲或≥ 35歲）、體質量不足、孕期體質量增加不足、受教育程度低、多產和雙胎/多胎妊娠為ICP的危險因素。此外孕前有肝膽疾病病史、既往有ICP病史或ICP家族史者也是高風險人群。
新生兒膽汁淤積症發病率在（20～40）/10萬不等，病因類別包括肝外和肝內疾病，膽道閉鎖最為常見（約占25%～45%），遺傳和先天性代謝障礙如α1-抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏、囊性纖維化、酪氨酸血症、半乳糖血症等（約占25%）、細菌及病毒感染、毒素和藥物暴露、缺氧/缺血和全胃腸外營養等原因也較為常見。
遺傳代謝相關膽汁淤積，如進行性家族性肝內膽汁淤積（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）、Alagille綜合徵、良性復發性肝內膽汁淤積（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）等均可導致膽汁淤積。Alagille綜合徵發病率目前還不明確，早期基於嬰兒膽汁淤積診斷估計為7萬例活產中僅有1例。分子診斷技術提高了診斷陽性率，實際發病率可能更接近於萬分之一。
分 類
從大類上分為肝細胞型膽汁淤積、膽管細胞型膽汁淤積和混合型膽汁淤積。根據細胞學損害的部位及機制可分為肝細胞損傷膽汁淤積、毛細膽管小管膜改變、膽汁轉運蛋白缺陷、毛細膽管管腔梗阻、毛細膽管導管減少等幾大類（詳見表1）。
表1. 根據細胞學損害的部位及機制不同肝內膽汁淤積的分類
病 因
引起IHC的原因較多，主要有感染（病毒、細菌及寄生蟲等）、藥物損傷、自身免疫性疾病、酒精中毒、腫瘤和遺傳代謝性缺陷等。任何引起肝細胞和膽管細胞損害的因素均可導致IHC的發生，例如：原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、藥物性膽汁淤積、妊娠期肝內膽汁淤積症、兒童膽汁淤積、遺傳性膽汁淤積、全胃腸外營養、酒精性肝病等。
BRIC、PFIC、Alagille綜合徵等是兒童期慢性膽汁淤積性肝病的重要原因之一，其他系統性遺傳病如鐮狀細胞病由於鐮狀細胞阻塞血管和紅細胞壽命縮短所致影響肝膽系統（肝臟、膽囊、膽管），也會表現為肝內膽汁淤積症或鐮狀細胞肝病。
PFIC根據累及基因位點的不同目前分為6型，主要涉及的 PFIC 基因包括PFIC1（ATP8B1編碼FIC1），PFIC2 （ABCB11編碼膽鹽輸出泵的蛋白BSEP），PFIC3（ABCB4編碼III 類多藥耐藥 P-糖蛋白翻轉酶MDR3），PFIC4（TJP2編碼緊密連接蛋白2-TJP2），PFIC5（NR1H4編碼法尼醇 X 受體FXR），PFIC6（MYO5B編碼MYO5B）。其他已知的膽汁淤積性肝病相關遺傳基因位點包括：BRIC（ATP8B1、ABCB11），先天性膽汁酸合成障礙（HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1、AMACR），Alagille 綜合徵（JAG1、NOTCH2），α1-抗胰蛋白酶缺乏症突變基因（SEＲPINA1）和Citrin 缺陷病（SLC25A13）。另外，有研究表明ICP和藥物性膽汁淤積可能也涉及相同的基因位點異常。
發病機制
肝細胞和膽管細胞具有攝取和分泌膽汁成分的功能，行使功能依靠的是細胞膜上某些蛋白分子，各自通過相應的轉運體，完成膽汁的分泌，形成膽汁流。
圖2. 肝內膽汁淤積的發病機制
當肝細胞和膽管細胞對膽汁成分攝取、轉運、分泌和排泄存在障礙時均可影響膽汁分泌的暢通，導致膽汁淤積的發生。膽汁淤積的發生機制非常複雜，各種病因造成膽汁淤積的機制往往不止一種，可能涉及多個機制，一般可分成遺傳性基因缺陷和獲得性疾病。
獲得性IHC機制主要包含以下方面：
肝竇基側膜和毛細膽管膜脂質成分的改變可影響膜的流動性，伴隨在膜內鑲嵌的轉運蛋白和酶活性下降。
細胞骨架的改變包括微管系統和肌動蛋白微絲網絡的損傷，角蛋白中間絲的增加。
微管的損傷可導致膽汁分泌障礙，微絲的功能失調影響毛細膽管蛋白收縮和使細胞旁間隙的通透性增加，形成膽汁淤積。
膽汁分泌調節異常，胞內鈣離子水平增加，使膽汁排泄障礙，造成膽汁淤積。
緊密連接完整性破壞，形成連接漏洞，使細胞旁的通透性增加，導致膽汁反流入血液。
肝內膽管的免疫性損傷。
FXR的激活和靶基因的表達異常。
腸道微生態失衡是多種IHC疾病的重要致病因素。
病理表現
除了不同病因的特異性肝臟病理表現外，膽汁淤積時肝組織學變化還包括一些非特異性改變，組織學顯示肝細胞和小管間隙內存在膽汁以及瀰漫性膽汁淤積損傷模式。肝細胞內最明顯的特點是褐色素沉著，肝細胞呈羽毛狀變性，伴有泡沫狀細胞形成，可見凋亡和嗜酸性小體形成，毛細膽管和細膽管擴張並有膽栓形成。持續IHC伴炎症數月或數年後，可導致膽汁性肝硬化、甚至可能誘發肝癌或肝衰竭。
臨床表現和實驗室檢查
除引起膽汁淤積原發性疾病相關臨床症狀外，肝內膽汁淤積本身可引起相關臨床症狀，以及膽汁淤積而致的繼發性改變，如乏力、納差、噁心、上腹不適等非特異症狀。重症膽汁淤積還可有黃疸、皮膚瘙癢、疲勞、脂肪瀉、黃色瘤、骨質疏鬆和糞便顏色變淺等表現。此外，肝內膽汁淤積也會帶來各個系統的嚴重併發症。
IHC的診斷尚無明確的標準，通常ALP>1.5×ULN，GGT>3×ULN即可判斷存在IHC，結合患者症狀或體徵判斷是否需要進行治療。ALP和GGT升高是膽汁淤積最具有特徵性的血清生化表現。
血清膽汁酸濃度升高是ICP診斷的必要條件，一般測量空腹膽汁酸水平。空腹狀態外周血膽汁酸水平在其他非妊娠IHC患者可以表現不明顯。除ICP之外，其他IHC不以此為診斷標準。血清總膽汁酸水平（TBA）是診斷ICP的最敏感的生化指標，一般認為膽汁酸總濃度超過 10 μmol/L為異常。單獨的 TBA 水平不夠敏感和特異，結合膽酸（CA）、鵝去氧膽酸（CDCA）的濃度和 CA/CDCA 比率觀察更有價值。
經過常規檢查原因不明、患者有家族史或者近親結婚的患者建議行靶向基因位點測序、外顯子組基因測序分析。由於單基因肝病僅占少部分，大多數膽汁淤積性疾病常累及多個基因，因此攜帶易感基因僅代表疾病易感性，不能作為診斷依據。基因測序結果解讀需要肝病和遺傳學專家共同討論決定。
影像學表現和內鏡檢查
腹部影像學檢查常用於肝內外阻塞性黃疸的診斷。腹部超聲檢查簡便易行，腹部CT及腹部磁共振對於膽道梗阻性病變有重要診斷價值，特別是磁共振胰膽管成像（MRCP）是顯示膽道系統安全而又準確的檢查。經內鏡逆行性胰膽管造影術（ERCP）診斷率高，在檢測膽道結石及肝外膽道梗阻的病變方面與MRCP相當，可先於MRCP檢查。超聲造影也可用於占位性病變的鑑別診斷。對於慢性IHC，還需要評估肝纖維化進展風險，肝臟超聲瞬時彈性成像（VCTE）是目前常用的肝纖維化無創評估檢測方法。
診斷與鑑別診斷
IHC是一組臨床症候群，需要根據臨床表現及體徵、生化、病原學、病因學、血清學、血清免疫學、基因組學、影像學（超聲和CT及MRI）和肝組織病理學檢查等進行診斷，必要時也可做ERCP和經皮穿刺膽管造影等再進一步確定病因。遺傳相關的IHC，可通過全外顯子測序、靶基因位點測序等基因檢測幫助診斷。
IHC需要與肝外膽管阻塞性疾病相鑑別，還要鑑別藥物性膽汁淤積、酒精性肝炎肝硬化、病毒性肝炎肝硬化、ICP、PBC、PSC、AIH、遺傳代謝性疾病、巨細胞病毒感染、弓形蟲感染等病因。
以下為膽汁淤積性肝病診斷及鑑別診斷的流程圖（圖3）。
圖3. 膽汁淤積性肝病診斷及鑑別診斷的流程圖
臨床治療
改善肝臟功能，緩解症狀及延緩疾病進展是膽汁淤積的治療目標。治療原則是祛除病因和對症治療。治療原發病，祛除病因是治療膽汁淤積的關鍵。無症狀的膽汁淤積患者，可針對ALP和GGT升高進行對症處理。隨著IHC的進展出現肝細胞損傷時，需進行抗炎、護肝等綜合治療。根據嚴重程度選擇治療藥物和療程，在治療過程中需定期監測患者的肝臟生化指標、注意患者的情緒管理、飲食調節、微生態調節等。人工肝治療可以清除膽紅素、內毒素及免疫複合物等改善病情，適用於高膽紅素血症及肝衰竭患者。肝移植術可顯著延長晚期膽汁淤積性肝病患者的生存期。
01
藥物治療
根據治療機制可以將藥物分成幾種類別，如表2所示。
表2. 肝內膽汁淤積治療藥物的分類
臨床上常用利膽藥物的作用機制如表3所示。
表3. 肝內膽汁淤積治療藥物的作用機制及適應證
熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是一種親水、非細胞毒性的膽汁酸，UDCA對膽汁淤積性肝病，如PBC和PSC療效較好，可首先選用。UDCA有多種作用機制，主要包括：1）保護受損膽管細胞免遭膽汁酸的毒性作用；2）刺激已經減弱的膽汁排泌功能；3）激活疏水性膽汁酸的解毒作用；4）抑制肝細胞的凋亡。UDCA也可用於其他膽汁淤積性疾病，如妊娠期肝內膽汁淤積、囊性纖維化、肝移植後膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、Byler病和Alagille綜合徵等。UDCA和糖皮質激素聯合治療是PBC–AIH重疊綜合徵的推薦治療方法。臨床上推薦其應用於膽管細胞性膽汁淤積性肝病。UDCA治療ICP，建議在孕中期後開始使用，以全身治療為主，配合局部治療，改善症狀，重視孕婦和胎兒的宮內監護，降低胎兒及新生兒病死率。
膽汁酸經歷膽汁分泌和腸道再吸收（即腸肝循環），膽汁酸在肝臟中過度積聚是瘙癢和肝臟損傷性炎症的基礎，迴腸膽汁酸轉運體IBAT抑制劑減少體內病理性膽汁酸積聚，可降低血清膽汁酸和瘙癢，馬拉利西巴特和奧德維西巴特是口服小分子迴腸膽汁酸轉運體抑制劑，都是2021年獲批的新型藥物，分別用於治療1歲及1歲以上Alagille綜合徵患者的膽汁淤積性瘙癢和治療3-6個月以上PFIC兒童患者。
對於irAEs肝損傷3級及以上（AST或ALT>5×ULN，或TBIL>3×UNL），可採取免疫抑制治療，建議使用糖皮質激素0.5～2.0 mg/kg/d。難治性的可聯用糖皮質激素和嗎替麥考酚酯（每12 h給予500 mg），療程至少治療3周以上。
奧貝膽酸（OCA）是FXR激動劑，被批准用於治療對UDCA反應不足或UDCA不耐受的PBC患者的二線治療。OCA的推薦起始劑量為5 mg/d，3個月後根據ALP值的下降和不良反應，特別是瘙癢強度，可加量至10 mg/d。OCA的主要不良反應是劑量依賴的瘙癢，可能原因為膜結合的G蛋白偶聯膽紅酸受體TGR5的激活。
貝特類藥物用於高脂血症患者降低血清甘油三酯和升高高密度脂蛋白（HDL）水平。薈萃分析顯示，UDCA和非諾貝特聯合治療降低鹼性磷酸酶的效果優於 UDCA 單藥治療，但並未改善皮膚瘙癢等臨床症狀，聯合治療時不良事件未明顯增加。
微生態調節治療。IHC患者存在腸道微生態失衡，而且腸道菌群及其代謝產物次級膽汁酸能夠膽汁酸代謝參與病情進展。作為腸-肝軸的重要組成部分，腸道菌群既是肝臟疾病的促發因素又是潛在治療靶點。應用腸道微生態調節劑可改善膽汁淤積。益生元、益生菌、抗生素和糞菌移植治療在一定程度上改善膽汁淤積，但是還需要大樣本隨機對照臨床研究驗證。
此外，還有中藥治療。「黃疸」，古稱「黃癉」，病名正式提出首見於《黃帝內經》。黃疸病因與外感濕熱邪毒、內傷飲食勞倦及病後有關。黃疸的病位主要在脾胃肝膽，基本病機為濕邪困遏，脾胃運化失健，肝膽疏泄失常，膽汁泛溢肌膚。病理因素以濕邪為主。黃疸的治療方法為利濕退黃、化瘀解毒、通腑泄濁。臨床根據患者辯證情況可選用利濕退黃藥茵陳、滑石、木通、茯苓、豬苓、澤瀉、垂盆草、地耳草、岩柏；通腑瀉濁退黃藥大黃、芒硝、虎杖、枳實、黃柏；利膽退黃藥柴胡、蒲公英、金錢草、海金沙，鬱金；活血化瘀退黃藥赤芍、川芎、丹皮、莪朮、紅花、地鱉蟲、丹參。複方中草藥茵陳蒿湯、丹芎靈和益肝靈等對於膽汁淤積也有一定的療效，但相關機制還需進一步研究。
02
其他治療方法
人工肝血液淨化治療是重症IHC高膽紅素血症及肝衰竭的有效方法之一，治療適應證包括：1）肝衰竭前、早、中期，凝血酶原活動度介於20%～40%的患者。2）終末期肝病肝移植術前等肝源的患者。3）嚴重膽汁淤積性肝病高膽紅素血症，經內科藥物治療效果不佳的患者，也可以行人工肝膽紅素吸附治療。部分膽道改道在兒童PFIC 中顯示出一定的治療效果，Zellweger綜合徵可以通過外引流或內引流方式建立膽汁引流通路，同時作為移植前的臨時緩解方式。肝移植是治療IHC所致中晚期肝衰竭的最有效方法，適用於經內科綜合治療和/或人工肝治療療效欠佳，無法好轉的患者，適應證是肝衰竭患者，終末期肝病模型（MELD）評分在15～40分是肝移植最佳適應證。
展 望
IHC診治方面雖取得了一定進展，但仍面臨諸多問題和挑戰，包括膽汁淤積發生的分子機制及新的預警預測標誌物、不同IHC疾病的診斷標準、遺傳易感基因對於發病的預測價值等均需進一步完善和驗證,治療上尚需要更有效的藥物和方法等。
專家簡介
黃建榮
二級教授 主任醫師
研究方向——感染病、人工肝
傳染病診治國家重點實驗室副主任，浙江大學附屬第一醫院感染科副主任，《中華臨床感染病雜誌》副總編兼編輯部主任。中國醫促會理事兼血液淨化治療分會副主委，中華醫學會寄生蟲病診治學組組長，中華預防醫學會感染防控分會常委，全國肝衰竭與人工肝專家委員會副主任，浙江省醫學會熱帶病與寄生蟲病分會主委，浙江省醫學會肝病學分會副主委等。
主持國家「863」、國家重大專項多項研究。發表科研論文200餘篇，獲國家科技進步 二等獎1項，省、部科技進步成果二等獎7項，獲 2019中共中央、國務院頒發的國慶70周年紀念章和國家衛健委「健康衛士」、2015年抗伊波拉出血熱全國先進個人、2012 年「科學中國人」年度人物、 「最美浙江人」等 。
來源：《國際肝病》編輯部