（長篇連載，續上期）
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本期是奇雲原創科普著作《腫瘤免疫治療的故事》的第27期連載。
具體點說，本期內容是《腫瘤免疫治療的故事》一書的第三回（《腫瘤免疫治療的四支部隊》）的第四章（《免疫檢查點部隊異軍突起》）的第4節（《PD-1和PD-L1的愛恨情仇》）和第5節（《PD-1/PD-L1抑制劑的「離間計」》）。
《腫瘤免疫治療的故事》的連載還要繼續，大概需要連載50期左右（因為本書內容在不斷修改中，字數不能確定）。
只講故事，不談治療，這是本書知識性、趣味性所在。
4、PD-1和PD-L1的愛恨情仇
PD-1的全稱是程序性細胞死亡受體1，英文名字是programmed death-1，它另外還有一個名字叫CD279。PD-1和CTLA-4一樣，都位於活化的T細胞的表面，都同屬於抑制性免疫受體。T細胞是我們免疫力的重要組成部分，它用表面特定的蛋白受體錨定細胞表面的特定蛋白，以檢查這些細胞是否為癌細胞，如果發現癌細胞，它就會對其發起攻擊。
PD-L1的全稱是程序性細胞死亡分子配體-1，英文名字是Programmed cell death ligand 1，也稱為表面抗原分化簇274（clusterof differentiation 274，CD274）或B7同源體（B7 homolog 1，另名：B7-H1）。
PD-L1是PD-1的配體，我們可以把它理解為PD-1的「伴侶」，它經常分布於癌細胞表面。
一旦PD-1與PD-L1相結合，PD-1就會被激活。激活後的PD-1會對淋巴細胞的免疫功能起到抑制作用，使癌細胞得以逃脫人體免疫系統的追殺。
簡單來說，癌細胞為了逃避人體免疫系統的追殺，在自身表面產生了一種被稱為「PD-L1」的蛋白，相當於一個假的「良民證」。這個蛋白與免疫細胞表面的PD-1蛋白相結合，就會讓人體免疫系統產生「這是良民」的錯覺，從而放過癌細胞，任其瘋狂繁殖。
PD-1和PD-L1，一個是受體，一個是配體。兩者一結合，人就攤上大事了。
一方面，T細胞被抑制，另一方面，癌細胞還擅長偽裝。癌細胞由此更加肆虐，在體內迅速分裂、繁殖。
科學家找到一種PD-1抗體，它能阻止PD-L1與PD-1結合，抑制信號通路，激活機體的適應性免疫功能，依靠機體自身的免疫能力實現對癌細胞的殺傷。
相對而言，PD-1的發現比CTLA-4稍晚，是1992年由日本京都大學的免疫學家本庶佑實驗室發現。
不過，在隨後的很長一段時間裡，本庶佑似乎並沒有太重視這個小小的PD-1，更不知道它在免疫調節上有什麼用處。
直到1999年，他們敲除小鼠的PD-1，發現小鼠會出現自身免疫疾病，於是他們才認為PD-1可能有免疫抑制的功能。
也是在這一年，在梅奧診所任職的美籍華裔科學家陳列平的實驗室首次報告了從人的正常細胞和癌細胞里鑑定並克隆了第一個與腫瘤局部免疫反應抑制這一現象有關的分子，並證明這個分子結合到T細胞上一個未知受體上，並產生免疫抑制功能，當時他們把這個分子命名為B7-H1。
2000年，本庶佑實驗室發現PD-1的配體，並命名為PD-L1，這個PD-L1就是一年前陳列平實驗室發現的B7-H1。這樣，腫瘤的局部免疫反應抑制通路就打通了，說明PD-1/PD-L1的結合在體內起了主要的抑制作用。
與CTLA-4不一樣的是，PD1位於成熟T細胞和外周組織，能夠調控腫瘤組織內T細胞的活性；而CTLA-4隻有在抗原呈遞細胞（antigen-presenting cell，簡稱APC）提呈抗原之後，才會在T細胞上表達，這使得PD1具有更高的臨床治療癌症的意義。
2002年，陳列平實驗室證明PD-L1（陳列平將其稱為B7-H1）蛋白在多種腫瘤里（肺癌、卵巢癌、結腸癌、黑色素瘤）大量地表達，除了巨噬細胞之外，正常組織幾乎不表達，而且PD-L1蛋白的表達主要是由γ-干擾素誘導出來。此外，PD-L1在腫瘤中的表達會促進T細胞的凋亡，以幫助大量表達PD-L1蛋白的腫瘤生長。
但在當時，陳列平並不知道PD-1和PD-L1這兩個分子之間有什麼聯繫。
後來，美國哈佛大學的戈登·弗里曼（Gordon Freeman）教授發現，本庶佑和陳列平兩人各自發現的PD-1和PD-L1這兩個分子，居然是相互反應的兩個分子，類似於配體和受體的關係。
由此，誕生一個免疫調節的分子信號通路。因為這個信號通路壓制免疫細胞對癌細胞的進攻，所以也稱作PD-L1/PD-1免疫負調節信號通路。這個發現，是本庶佑獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎的主要原因。
腫瘤是怎樣利用PD-L1/PD-1免疫負調節信號通路將自己「偽裝」起來呢？過程大致如下：
癌細胞利用PD-L1結合到細胞表面受體PD-1上，這一結合負面地調節了免疫細胞的活性，從而阻斷了免疫細胞對癌細胞的攻擊，癌細胞因此得以生存。由此可見PD-L1的發現是一個重要的里程碑，癌細胞上帶有可以消滅免疫細胞的利器，主動出擊將免疫細胞剿滅，而不是被動地等待免疫細胞來消滅。
這麼說吧，PD-1/PD-L1這兩個蛋白，平時的功能是為了防止T細胞誤傷其他正常細胞。正常細胞表面表達PD-L1，T細胞表面表達PD-1，它倆是一對鴛鴦，一旦結合，T細胞就知道，對方是好細胞。
但這個機制被一些狡猾的癌細胞學會了，就會成為癌細胞抑制T細胞的一個關鍵套路。癌細胞通過表達大量PD-L1蛋白，來結合T細胞表面的PD-1。從而欺騙T細胞，傳遞一個錯誤信號：對方是好細胞，別殺死它。由於T細胞表面的PD-1與癌細胞表面的PD-L1結合，導致T細胞無法識別癌細胞，機體免疫能力大大降低。腫瘤則趁此機會迅速生長、擴散。
5、PD-1/PD-L1抑制劑的「離間計」
知道了PD-1和PD-L1之間的愛恨情仇關係，我們可以想像到：如果有一種東西能夠切斷PD-1與PD-L1結合的信號通路，被「蒙蔽」的T細胞就可以順利激活並表現出特異性，機體免疫系統便能夠攻擊癌細胞。於是，多種以PD-1為靶點或以PD-L1為靶點的「免疫檢查點抑制劑」應運而生。
PD-1抑制劑以PD-1為靶點，它們「搶先」與T細胞表面的PD-1結合，阻止癌細胞表面的PD-L1與T細胞表面的PD-1「親密結合」，使得PD-1無法被激活。這一用藥策略類似於「離間計」。
同理，PD-L1抑制劑是以PD-L1為靶點，它們「搶先」與癌細胞表面的PD-L1結合，阻止T細胞表面的PD-1與T細胞表面的PD-L1結合，使得PD-1無法被激活。
從以上的描述我們不難看出，「免疫檢查點抑制劑」這類藥物，與傳統的抗腫瘤藥物有著本質的不同。它們並不是以癌細胞為目標直接對其進行殺傷，而是以調節人體自身的免疫功能為目的；通過改變免疫細胞與癌細胞的固有聯繫，改變癌細胞的微環境，激發出免疫細胞攻擊腫瘤的巨大潛能，藉助自身免疫細胞來殺滅癌細胞，從而達到治療癌症的最終目標。
打個比方：
T細胞表面的PD-1如同一個鑰匙孔，而癌細胞表面的PD-L1就如同一把鑰匙。鑰匙輕輕一轉，就鎖住了T細胞的免疫功能。PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，一個堵住了鑰匙孔，一個綁住了鑰匙。這就在一定程度上，緩解了T細胞的被抑制。
目前，已經有多個PD-1/PD-L1抑制劑獲得美國FDA批准上市，靶點為PD-1或PD-L1。
現階段批准的PD-1/PD-L1抑制劑均是大分子抗體藥物，單抗存在諸多固有缺點，包括口服生物利用度差、延長的組織滯留時間和半衰期、較差的膜通透性、運輸儲存等方面的弊端。另外，抗體藥物成本較高也是不可忽視的問題。
越來越多的研究人員在探索小分子化學藥作為PD-1/PD-L1抑制劑，以規避治療性抗體的缺點。 當前已經有很多靶向PD-1/PD-L1的肽類、擬肽和其他小分子報導自然，除了CTLA-4和PD-1外，又陸續發現一系列免疫抑制分子，也被應用於臨床實驗，部分證明具有重要的治療效果。腫瘤免疫家族正在展現出勃勃生機，前途不可限量。
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備註：
以上參考文獻，是作者早年發表在科學期刊上的與本文相關的文章。有興趣者可到國內外相關文獻資料庫瀏覽或下載全文。
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