炎症小體是由多種蛋白組成的複合物，主要由受體蛋白，銜接蛋白ASC以及下游的Caspase1組成。NLRP3能夠響應多種病原相關分子模式和組織損傷相關分子模式，招募ASC和Caspase1組裝成為NLRP3炎症小體，進而誘導Caspase1的激活，導致IL-1β的成熟和釋放並且導致細胞焦亡。NLRP3炎症小體在宿主抗病原體免疫反應以及維持體內平衡中起著關鍵作用，其活化必須受到嚴格的調控。目前雖然對NLRP3炎症小體激活的調控已經進行了廣泛的研究，但其確切的分子調控機制仍有待充分闡明。
2022年9月30日，山東大學基礎醫學院韓麗輝教授團隊在EMBO Reports上發表題為TRIM50 promotes NLRP3 inflammasome activation by directly inducing NLRP3 oligomerization的研究成果，深入探討了TRIM50分子對NLRP3蛋白以及NLRP3炎症小體活化的作用及機制。
作者研究發現E3泛素連接酶家族的成員TRIM50分子，通過其RING結構域——通常發揮泛素連接酶的功能結構域，與NLRP3直接相互作用，提示這種結合效應可能阻止了TRIM50的泛素連接酶的功能。通過對於NLRP3的泛素化分析，作者意外發現了TRIM50能夠減弱NLRP3的泛素化，並且增強了NLRP3蛋白的穩定性，提示TRIM50對於NLRP3炎症小體的可能發揮不同於其經典泛素連接酶功能的調控效應。作者通過基因干擾和基因敲除實等驗，發現TRIM50可以通過其雙Coiled-coil結構域誘導NLRP3寡聚化進而促進NLRP3炎症小體的活化。通過體外轉錄和翻譯體系進行相關的蛋白修飾分析，作者發現TRIM50對於NLRP3寡聚化的調控作用是直接效應，而其對於NLRP3泛素化的抑制作用是寡聚化作用的後續間接效應。研究人員通過對動物模型的分析發現，TRIM50在繼發性誘導NLRP3炎症小體活化的內毒素休克模型中促進炎症反應，並且參與了由NLRP3直接導致的急性腹膜炎和急性腎小管壞死，說明了TRIM50參與NLRP3炎症小體相關疾病。
這一研究首次鑑定了TRIM50發揮了不同於E3泛素連接酶的功能，TRIM50通過雙Coiled-coil結構域誘導NLRP3寡聚化的發現對於蛋白質寡聚化的相關研究提供了新思路，並且TRIM50通過促進NLRP3炎症小體寡聚化正向調節NLRP3炎症小體活化的相關研究結論，為徹底闡明NLRP3炎症小體活化過程的精確調控機制和在分子水平對其進行干預奠定了基礎。
山東大學基礎醫學院的韓麗輝教授為本文的通訊作者，博士生林月軻為該論文的第一作者，碩士生呂小婷，博士生孫偲瑜、博士生楊敏等成員為論文的主要參與者。
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https://doi.org/10.15252/embr.202154569
製版人：十一
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