編者按：極低熱量飲食(VLCD) 通常指每日攝入熱量＜800kcal，且保證每日蛋白質攝入量，而脂肪和碳水化合物的攝入受到嚴格限制的膳食模式。極低熱量生酮飲食(VLCKD)是VLCD的一種。在10月15日舉辦的2022瀘寧論壇上，來自南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院的陳國芳教授，結合最新的研究和指南介紹了VLCD在2型糖尿病治療方面的前世今生。
一、回顧歷史：VLCD 從肥胖到肥胖T2DM
既往VLCD常被認為是一種對肥胖患者有效的減重方法，其實早在1986年，VLCD就嘗試應用於肥胖的T2DM患者。一項研究[1]共納入10例肥胖T2DM、5例肥胖的非糖尿病患者，VLCD限食方案為300kcal/d流質（30g蛋白質、40g碳水化合物、2.5g脂肪）×36天，結果表明，肥胖T2DM組患者FBG從16.17±1.17mmol/L降至5.28±0.33mmol/L，HbA1c從 13.1%±0.7%降至8.8%±0.3%（正常參考範圍5.5%~8.5%）。
隨後，陸續發表的研究均證實VLCD在肥胖T2DM患者的有效性和安全性[2,3]——VLCD能安全有效的用於肥胖T2DM患者，使患者體重減輕，血糖、血脂恢復正常；VLCD能減少肥胖T2DM患者每日胰島素的使用劑量，減少降糖藥物種類和數量；VLCD能夠緩解胰島素抵抗、恢復胰島細胞功能[4]。所以，小樣本研究初步證實，VLCD治療肥胖T2DM安全、有效、可行。
二、觀點革新：T2DM治療目標從控制到逆轉
既往T2DM被認為是一種不可避免的進行性糖尿病，其β細胞衰竭是不可逆的，近年來，研究發現，β細胞衰竭和胰島素抵抗都可以通過限制能量攝入來逆轉。2011年Taylor教授發表的一項研究[5] ，共納入11例T2DM患者，給予8周VLCD飲食（600kcal/d)，結果表明T2DM患者的β細胞功能和肝臟胰島素敏感性的正常化僅通過飲食能量限制就能實現，VLCD可逆轉T2DM。同時，有研究表明，在T2DM中，與非緩解者相比，緩解者一般病程短、年齡小、胰島功能尚可[6]。
為了進一步驗證飲食對T2DM的逆轉效果，Roy Taylor教授團隊開展了一項大型DiRECT試驗[7]，該研究的目的是明確熱量限制帶來的減重能否緩解T2DM及其機制，研究共納入306例年齡 20~65歲、病程≤6年、BMI 27~45kg/㎡、未使用胰島素治療的T2DM患者，T2DM緩解的定義為：體重減輕；兩次空腹血糖或HbA1c低於WHO診斷標準（FBG<7mmol/L，HbA1c<6.5%），兩次間隔至少2月；停用降糖藥物2個月以上。
干預組所有患者停用降糖、降壓藥物，以低熱量液體飲食替代日常飲食，每天攝入的熱量控制在825~853kcal，共持續3~5個月，之後採用結構化飲食2~8周+持續的結構化方案以實現長期的體重維持（包括認知行為療法及增加體力活動策略），結果表明，隨訪2年時，1/3的患者病情處於緩解狀態，約3/4在隨訪1年時病情緩解的患者在隨訪2年時仍處於緩解狀態，肝臟胰腺脂肪沉積改善、胰腺形態和功能恢復是T2DM緩解的主要機制。
在肥胖的T2DM患者中，DiRECT及其他研究均證實了VLCD逆轉糖尿病的療效和安全性。對於非肥胖的T2DM患者，Roy Taylor教授團隊開展了ReTUNE研究。ReTUNE研究共納入了20例病程少於6年、BMI 21~27kg/㎡的T2DM患者，進行減重干預（干預組給予2周 800 kcal/d ，4~6周的體重維持階段），匹配非糖尿病對照組，進行了52周的隨訪，目的是為了探討非肥胖T2DM是否也因肝臟和胰腺內過多脂肪沉積而發病，評估血液中反映糖尿病脂肪過剩的指標，以及糖尿病緩解後這些指標是否恢復正常，其結果在2022年第58屆歐洲糖尿病研究協會(EASD)年會已公布。
結果表明，干預組70%（14/20）的受試者實現T2DM緩解，平均減重7.7kg（10.7%），平均BMI從24.8kg/㎡降到22.4 kg/㎡，體脂總量從32.1%下降到27.7%。MRI顯示，肝臟脂肪含量平均由4.1%下降至1.4%，胰腺脂肪量從平均5.8%降至4.3%，β細胞功能得以恢復。ReTUNE研究再次證明「個人脂肪閾值」觀點， 體重減輕10%左右有助於BMI正常的T2DM 患者實現緩解。
三、進入指南：VLCD T2DM逆轉的一線選擇
2019年5月，義大利內分泌學會(SIE)發布了關於代謝疾病管理中VLCKD的共識指出[8]，與T2DM相關的肥胖症（β細胞功能有所保留）是VLCKD的使用適應證。2019年義大利營養學和臨床營養學協會（ADI）中也指出[9] ，病態肥胖或其併發症(T2DM、血脂異常、高血壓、代謝綜合徵、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合徵、骨病或嚴重關節病) 為VLCKD的適應證。
在國際多學會專家組針對T2DM緩解的共識中，T2DM緩解手段為生活方式干預、藥物、代謝手術。現在的研究表明，充分的生活方式干預可以緩解T2DM，其效果與減重手術相似，但不良反應少得多。2020美國生活方式醫學院的立場聲明中提出[10] ，治療性干預與亞治療性干預在生活方式干預劑量強度上存在顯著差異。治療性干預的研究通常採用VLCD (600~1100kcal/d)，加權平均緩解率為49.4%；而亞治療性干預的研究通常採用更溫和的熱量限制(減少能量攝入500~600kcal/d)，加權平均緩解率為6.9%。
共識認為緩解應該是T2DM治療的臨床目標，使用適當的強化生活方式干預措施應作為T2DM患者醫療保健的主要組成部分。近日，美國生活方式醫學院發布了一份名為《以緩解為目標的成人T2DM飲食干預》的專家共識聲明[11] ，聲明首次將飲食作為實現糖尿病持久緩解的主要手段，無需藥物或手術，與飲食作為輔助治療的通常地位形成鮮明對比。
VLCKD是一種理想的肥胖治療工具，特別是對於那些過去已經經歷過不成功的飲食干預和/或迫切需要減重的患者。考慮到VLCKD在T2DM緩解方面的潛力，在T2DM持續時間較短的肥胖人群中也應考慮VLCKD，一旦達到了體重目標，就必須採取適當的健康生活方式(體育活動和平衡的營養模式，如地中海飲食)，以長期保持體重。VLCKD各級方案如下圖所示：活躍期的特點是極低能量飲食(600~800kcal/d)，低碳水化合物(每天50g蔬菜)和脂類(每天只攝入10g橄欖油) ，活躍期一直持續到患者減掉大部分體重，減重達到目標減重的80%。在活躍期之後，患者就進入再教育期，此時可以改吃低熱量的食物（1200~1500kcal/d），食物也可以多樣化，同時參加營養再教育計劃，以長期保持體重，減重達到目標減重的20%。最後是維持期，每天攝入的熱量在1500~2000kcal/d。
四、未來待解決的問題和研究方向
VLCD可逆轉T2DM最長達2年，但不同研究的干預方案、隨訪時間及逆轉標準不一致。
VLCD逆轉T2DM的預測因素有哪些：年齡？性別？病程？減重？基線體重？基線降糖藥用量？基線血糖水平？基線/恢復的β細胞功能？基線/恢復的肝臟/胰腺脂肪含量？
目前缺乏VLCD逆轉T2DM長期隨訪（＞2年）的有效性及安全性研究。
目前尚無VLCD逆轉青少年T2DM的大樣本研究以及熱量限制對GDM逆轉情況的研究。
目前缺乏從行為心理角度增加VLCD依從性及VLCD逆轉T2DM的成本經濟效益分析的研究。
五、結語
VLCD可安全有效地應用於肥胖和非肥胖的T2DM患者，逆轉率為40%左右。所有初發T2DM患者均應評估逆轉的可能，患者應在醫生指導下開展VLCD。青少年肥胖T2DM患者亦可從VLCD中獲益，但逆轉效率尚缺乏大樣本研究。未來需要進一步開展研究探討VLCD的長期作用以及從行為心理學角度干預增加患者VLCD的依從性。
專家簡介
陳國芳 江蘇省中西醫結合醫院內分泌科 副主任醫師
德國洪堡大學Charite醫學院 醫學博士
國家癭病證治重點研究室 副主任
江蘇省醫學會糖尿病學分會 委員
江蘇省中醫藥學會糖尿病專業委員會 青年委員
江蘇省中西醫結合學會糖尿病一體化診療專業委員會 青年委員
中國醫療保健國際交流促進會甲狀腺疾病分會 委員
中國醫師協會醫學科學普及分會甲狀腺疾病科普專業委員會 委員
中國中西醫結合學會內分泌專業委員會甲狀腺疾病專家委員會 委員
江蘇省科技廳「雙創人才」；江蘇省「六大人才」高峰項目
主持國家級和省級課題各1項，參與國家級課題3項
研究方向：限食療法防治內分泌代謝性疾病；甲狀腺相關性眼病的診治
參考文獻
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5.Diabetologia. 2011 Oct;54(10):2506-14. doi: 10.1007/s00125-011-2204-7.
6.Diabetes Care. 2016 May;39(5):808-15. doi: 10.2337/dc15-1942.
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9.Muscogiuri G,et al. The management of very low-calorie ketogenic diet in obesity outpatient clinic: a practical guide. J Transl Med. 2019 Oct 29;17(1):356.
10.Kelly J, et al. Am J Lifestyle Med. 2020 Jun 8;14(4):406-419
11.Rosenfeld RM, et al. Am J Lifestyle Med. 2022 May 18;16(3):342-362