營養流行病學(Nutritional Epidemiology)書為營養流行病學著名學者Walter Willett所著，主要介紹了營養流行病學的研究領域和研究方法，並通過書中實例（17-20章）介紹了該領域的研究進展和研究的未來方向（21章）。在閱讀本書前，最好對流行病學研究方法和營養學基礎知識具有一定了解。

第一章 營養流行病學概述

1. 起源與發展：營養流行病學的研究最初起源於針對極度匱乏的食物攝入的研究，如維生素C缺乏與壞血病的關聯。時至今日，營養流行病學的研究重點已轉向更小差異的、更長時間的、更大範圍的、更多病因的研究，當前的研究多是著眼於長期膳食攝入對於多病因、不可逆的慢性疾病的影響。
2. 挑戰：營養流行病學的最大挑戰是膳食測量的信度與效度。個體的膳食構成受到地域、時間、心情等多種因素影響，其複雜性使得其測量面臨眾多挑戰，因此，提升膳食測量的信度與效度也是營養流行病學的研究方向之一。當前已經有較為準確、成本較為低廉的膳食測量方法已開始出現。
3. 提出了營養流行病學研究方法

（1）（生態學）相關性研究：使用宏觀數據檢視人群之間食物攝入和疾病發生的相關性。這一研究方法最主要的問題在於，由於存在眾多膳食以外的因素與疾病相關，這些混淆因素（confounding factors）可能會使得數據呈現虛假關聯。這一方法的第二個問題是宏觀膳食數據的不精準性。此外，這一研究方法往往也不可重複，因為宏觀數據整體上是不變的。總體來看，生態學研究仍然具有重要的提示價值，但其研究證據層級並不高。

（2）特殊人群研究：由於宗教信仰、生活環境等差異，部分人群可能存在極高或極低的某種食物攝入，特殊人群研究即著眼於這一部分人的健康狀況。與生態學研究類似，這樣的研究方法也無法區分膳食和非膳食因素的影響。

（3）流動人口研究和長期趨勢：與前兩種研究方法對比，流動人口研究能夠有效地解決人口中基因與飲食的高度相關性。長期趨勢研究著眼於人口中趨勢的變化，能夠為因果關係的解讀提供更多證據。

（4）病例-對照研究和隊列研究：在病例-對照研究和隊列研究中，以上方法中存在的混淆因素可通過實驗設計（如匹配）或分析（如校正）來解決。二者相比，病例-對照研究通常能夠在短時間內提供較多信息，而隊列研究通常需要較長時間的數據收集，但是前者往往存在諸多「回憶偏倚」。與此同時，在病例-對照研究中，對照組的選擇也存在諸多風險。前瞻性的隊列研究能夠在很大程度上規避這些風險，但由於長期隨訪的可行性限制，往往較難獲得高質量的數據。

（5）臨床試驗：檢驗膳食與疾病關聯假設的金標準是臨床試驗。通過隨機分組（RCT），混淆因素在各組之間得到平衡，但這一方法仍然存在局限性。對於長期結局，如慢性疾病而言，長時間的臨床試驗可行性較低，受試者的選擇也存在應答偏倚，在很多情況下，出於倫理學和可行性原則，臨床試驗無法在人群中開展（如吸菸對疾病的影響）。

（6）流行病學數據解讀：流行病學相關性的解讀最核心的問題是因果關係是否成立。Hill法則認為，因果關係的成立需要滿足多個條件——關聯足夠強，多項研究的驗證，劑量-反應梯度，時間先後，生物學可信度，與現有數據的一致性。但營養流行病學研究通常難以同時滿足以上條件，因此以上條件也並非必要。即便明確了因果關係，政策和個體決策仍然需要更加充分的考量，如關注劑量-反應關係，關注膳食改變的效應而非膳食狀態的效應等。與此同時，統計學的不顯著性也並非全無意義，可能的原因有人群差異較小、測量不精準、統計學效力不足、潛在發展時期的影響、其他變量的影響等，基於此，p值和置信區間的解讀也應當保守為佳。在多元分析中，需要關注變量係數的解讀是否符合統計學模型的固有特徵。在新興的遺傳學領域，例如孟德爾隨機化等方法提供了因果關係解讀的新視角，但由於多數基因的效應並未得到揭示，並且基因-攝入-效應的這一路徑可能只是膳食-疾病關聯的很小一部分，因此從遺傳學證據中獲得的數據也應當被謹慎對待。

02 食物與營養

1. 食物中的化學成分：基本營養成分（礦物質、維生素、脂質、胺基酸等）、主要供能物質（蛋白質、脂肪、碳水化合物、酒精等）、添加劑（鹽等）、農藥殘留污染、微生物毒素污染、無機污染物、烹調加工過程中形成的物質、天然毒素和其他化合物。截至目前，多數營養流行病學研究集中於前兩類物質的健康效應，近年來，針對添加劑、農藥殘留等風險因素的研究也在逐步開展。
2. 使用營養素與食物來描述膳食各有優劣：使用營養素描述膳食能夠直接聯繫到生物學基礎認識；使用食物描述膳食能夠啟發營養素與健康狀態的關聯，相同的營養素構成可能意味著截然不同的生理學作用（如牛奶和酸奶），使用食物描述膳食能夠更直接地形成膳食指導。但是，使用食物描述膳食，也具有數量大、複雜、相互作用和相互關聯強等缺點，處理這一問題的方法有：

（1）使用食物組或計算不同食物組對營養素攝入量的貢獻大小；

（2）模式分析（或因素分析）。

3、食物成分數據源（如食物成分表）和計算系統：前提——假設食物中營養素含量是固定的。流行病學研究需要食物成分信息有兩個目的——對短期回憶或每餐膳食記錄收集的傳統開放式的、廣泛全面的膳食數據進行分析；對結構化的記錄長期膳食攝入的頻率問卷收集的膳食數據進行分析。一個已有的較完整的數據文件應當具備以下幾個特徵

1. 食物成分數據應當儘可能準確，且符合時代特徵；
2. 營養素含量測定方法要一致；
3. 食物種類齊全；
4. 能夠有效區分與生產和加工相關的營養素特異性；
5. 數據較為完整；
6. 包含營養素越全面越好。
3. 食物成分數據的來源：美國農業部出版署《食物成分》、國際食物成分表、各國自行制定的食物成分表等。

03 膳食的變異性

1. 在大多數流行病學研究中，長期膳食攝入水平比短期膳食記錄更能正確代表有關的暴露情況。對於個體而言，每天的膳食攝入具有較大的變異性，而長期記錄每天的膳食是難以實現的，因此通常只測量其中一天或幾天的攝入，這樣做增大了攝入量分布的標準差，在實際分析中，個體的差異往往能占總差異的30%～90%。為此，Beaton（1979）提出了一個獲得攝入量真值所需天數的計算公式n=(Z*CV/D)^2。
2. 對發展中國家的啟示：一般情況下，非工業國家的貧窮人群中膳食攝入種類很單一，但是攝入量仍然存在較大差異，受季節等因素的影響也十分顯著。
3. 個體自身隨機變異對流行病學研究關聯性測量的影響：由於個體存在隨機變異，因此總作用是降低關聯強度。為此，一種方案是使用標準差作為差異單位，即匯報一個標準差的攝入量變化與疾病的關聯強度，或是匯報不同分位數的攝入量與疾病的關聯強度。

04 24小時（或近期）膳食回憶與記錄

1. 膳食回憶和膳食記錄法是完全開放式的，因此能夠提供各種層次的膳食內容，適用於各類研究人群，可採用多種收集方式和分析方法。24小時膳食回顧是由經過訓練的調查員通過訪談形式手機膳食信息的方法，其數據準確性取決於受試對象的短期記憶能力，加強調查員的培訓、正確估量攝入食物量都是其關鍵。膳食記錄法則是收集某個體一天或幾天內的膳食攝入清單，在收集前對受試者進行培訓，其生成過程是與攝入過程相伴的，從而減少了對記憶的依賴。
2. 優點和缺點：膳食回憶和記錄法都可用於絕對攝入量的估計，具有開放性，適用於不同人群；膳食回憶法對受試者的文化程度要求較低，而膳食記錄法對受試者的短期記憶能力要求較低，二者相比，膳食回憶法存在更大的低報漏報風險；膳食回憶和記錄法的主要局限在於——一天或幾天的膳食攝入難以代表個體長期的膳食攝入水平。
3. 對於用於描述一般個體能量和宏量營養素攝入特徵的攝入量進行估計，最少需要3～10天；對於每天變異較大的食物成分，如VA和VC，需要的天數為20～50天；考慮到可行性，一般採用4～5天，如果需要估計長期攝入量，一年四季每個季節都應當採集3～4天。
4. 信度（真實性）評定的維度：受試個體記錄和回憶的準確性；食物成分表反映食物成分的準確性；選擇的調查時間反映受試者一般膳食攝入的準確性。

05 食物頻率法

1. Burke（1947）為了了解個體長期的膳食攝入情況，設計了膳食史問卷，這就是現代結構式膳食問卷的前身。食物頻率法的根本原則是測量長期（如數周、數月、數年）內的平均膳食攝入水平，包括兩個部分——食物清單和受試者的攝入頻率。
2. 食物清單的項目應當具有以下特徵：受試人群中有相當比例人群經常食用這些食物；研究的目標營養素在這些食物中含量豐富；這些食物的食用情況在人群中具有一定差異。在編制食物清單時，最簡單的方法是查閱已發表的食物成分表，找出目標營養素含量豐富的食物；另一個方法是儘可能列出目標營養素的各種潛在來源後系統考慮進行刪減（例如通過逐步回歸等方法）；還可以從開放式數據，如膳食回憶和記錄中挑選出對小組總營養素攝入貢獻最大的食物；也可以從對已有的食物問卷進行修改和重整。
3. 攝入頻率：封閉式選擇題，如從不、每月一次或少於一次、每月2～3次...等選項；開放式，即填寫頻率值，如每天____次、每月____次等。
4. 食物份量：從食物份量的角度看，食物頻率問卷可以分為三類——1⃣不考慮食物食物份量，只考慮頻率；2⃣把食物份量作為頻率的一部分（如「多久喝一杯牛奶」）；3⃣給每種食物都附加一項問題來記錄食物的大小。
5. 經驗預測評分：是使用食物頻率數據估計營養素攝入的一種方法。可以在人群中使用一種獨立於食物頻率的測定方法，測定出營養素攝入，以之作為因變量，以食物頻率作為自變量，估計出不同食物的權重，並以此來估計其他個體的營養素攝入。這一方法仍然有待進一步探索，在第13章中將做進一步介紹。

06 食物頻率問卷的信度（真實性）與效度（重現性）

1. 信度（真實性）validity指的是問卷對真實值的測量程度；效度（重現性）reproducibility指的是每個個體對於同一問卷回答的一致性；校準度（標定）calibration指的是某種測定方法的測定值與更高級的方法的測定值的相關性。
2. 評價膳食問卷的方法有：

• 均值比較——將不同人群之間的測定值進行對比，如將目標問卷的測定值與權威數據進行對比；
• 計算問卷中所列食物提供營養素占實際總攝入的百分比；
• 效度分析——多次同樣測試之間的相關性，用相關係數表示；
• 信度分析——與獨立的標準測試結果對比；
• 目的：測定目標膳食因素在受試對象個體間的真實變異性；定性判斷食物問卷能否反應受試對象之間的差異；標定膳食問卷；定量評估測量誤差以校正相關風險強度。
• 人群：從問卷的目標受眾中隨機抽樣；
• 參照方法：膳食記錄法或膳食回憶法、生化指標；
• 其他需要關注的細節：時間窗口、採集順序、樣本量和重複次數等；
• 【金標準】與生化指標（如血漿胡蘿蔔素）對比；
• 與生理應答反應（如血壓）的相關性；
• 與疾病（如糖尿病）的相關性。

數據分析和結果解釋：列聯表（交叉分類）、相關係數、回歸係數、kappa值、替代分類實際值等。

07 遠期膳食攝入回憶

1. 對於慢性病而言，疾病診斷多年以前膳食就已經開始產生或發揮了影響。但是遠期膳食回憶受到很多因素（如當前膳食情況、時間間隔長短）的影響，因此其數據分析也相對複雜。
2. 遠期膳食回憶常見於病例對照等回溯性研究中，往往面臨回憶偏倚的問題，這一偏移可能在病例組中更加嚴重，這可能會扭曲真實的劑量反應關係，因此有待於方法學研究的進一步發展。

08 膳食攝入的生物化學指標

1. 基本原理：生物利用率是指食物中營養素被吸收和利用的比例，通常與攝入量負相關，因此組織中營養素含量隨著營養素攝入量的增加先上升而後趨於平緩；時間整合作用Time Integration是指營養素在組織內的留存情況，即長期的穩定性，穩定性好的組織能夠更好地反映營養素的長期攝入情況；生化指標受到各項非膳食因素，如遺傳因素、環境因素和生活方式等的影響；生化指標測量方法包括直接測量組織中的營養素含量、功能測定（如酶活性等）、耐量試驗等。
2. 研究設計需要考慮的問題：標本收集和儲存、季節性因素、一天內的採集時間、研究方法選擇（病例-對照、巢式病例-對照、病例-隊列）、標本的污染和穩定性、質量控制等。
3. 分析：減小系統誤差（盲法、優化處理方法）、注意後期質量控制。
4. 準確度研究：研究某個指標對營養素攝入的敏感性，具體方法有動物實驗、非介入性研究、人類膳食干預隨機試驗、重複檢測等。
5. 部分營養素的特異生化指標

• 維生素A（視黃醇、視黃醯酯、維生素A原胡蘿蔔素）：相對劑量反應實驗RDR（relative dose-response）、改良相對劑量反應實驗Modified RDR、血清視黃醇結合蛋白測定、視網膜杆細胞功能測定、印跡細胞學（眼球杯狀細胞）測定、高效液相色譜測定、放射性免疫擴散測定。
• 胡蘿蔔素（血漿類胡蘿蔔素、血清類胡蘿蔔素、脂肪組織類胡蘿蔔素）：分光光度法、高效液相色譜法。
• 維生素E（血漿和血清維生素E或生育酚、紅細胞生育酚、脂肪組織生育酚）：紅細胞溶血實驗、戊烷-乙烷呼吸實驗、分光光度法、高效液相色譜法。
• 維生素D（25(OH)D、1,25(OH)_2D）：血清鹼性磷酸酶活性、高效液相色譜法。
• 維生素K：高效液相色譜法、凝血酶原時間檢測。
• 維生素C：二硝基苯肼法、高效液相色譜法。
• 維生素B1（硫胺素）：紅細胞轉酮醇酶活性檢測。
• 維生素B2（核黃素）：自動量熱法。
• 維生素B6（血漿PLP）：化學法、酶法、高效液相色譜。
• 葉酸（血清和紅細胞葉酸）：微生物法、同位素放射免疫法。
• 硒（血漿血清紅細胞血小板全血中穀胱甘肽過氧化物酶抗氧化功能）：螢光測定分析、原子吸收光譜、中子激活分析。
• 鐵（血清鐵、血清鐵蛋白、紅細胞原卟啉、轉鐵蛋白、血球體積、血細胞比容）
• 鈉（血鈉）：火焰原子吸收光譜、離子-電位測定
• 鉀、鈣、鎂、鋅
• 銅（血清銅、血漿銅、血漿銅藍蛋白、紅細胞超氧化物歧化酶、頭髮、指甲、尿）：原子吸收光譜法
• 脂類（血清總膽固醇、LDL-C、HDL-C、脂肪酸——亞油酸、亞麻酸、油酸、反式脂肪酸）
• 蛋白質、胺基酸
• 纖維素

09 人體測量和身體構成

1. 身高和體重：身高和體型能夠反映生長早期膳食的影響，測量精度、信度和效度也較高，因此在大部分流行病學中不存在身高體重的測量局限，雖然自我報告的身高和體重可能存在系統性的誤差，但這一誤差並不至於太大，只有當體重和身高同時用來代表身體脂肪組成時才會引起較為嚴重的誤差。
2. 人體常被劃分為脂肪質Fat Mass（儲藏脂肪，代謝不活躍）和瘦體組織Lean Mass（代謝活躍），瘦體重中水分含量約為0.732，因此瘦體重=身體總水分/0.732。身體總水分的估計方法為：對於男性，身體總水分=2.447-0.09516*年齡+0.1074*身高+0.3362*體重；對於女性，身體總水分=-2.097+0.1069*身高+0.2466*體重。此外，比重測定法也越來越多地用於比重測定法。
3. 體重和身高的聯合運用：其評價標準應為（1）新指標應當與脂肪百分比含量高度相關；（2）新指標應當與身高無關。相對體重=個體體重/平均體重；BMI=身高/體重^2；Benn提出應當根據特定人群修正，即aBMI=身高/體重^p。此外，皮褶厚度可作為皮下脂肪含量的反映，但存在準確性問題。當前研究發現，BMI在老年群體中作用有所降低，主要是老年人群瘦體組織丟失明顯，而BMI變化無法反映這一點。其他的脂肪百分比測定方法包括：雙能量X射線吸收比色法DEXA、生物電阻抗法等。
4. 身體脂肪分布：除了脂肪所占百分比以外，其分布位置也十分重要。可以反映身體脂肪分布特徵的指標包括腰圍WC、臀圍HC、腰圍-臀圍比WHR、三頭肌和肩胛下皮褶厚度比等。

10 營養流行病學中的體力活動

1. 體力活動是指骨骼肌運動產生的動作和能量消耗，其中「鍛鍊」是體力活動的一部分。在評估體力活動時，類型和強度是兩個重要的指標。廣義上，體力活動包括職業活動、交通活動、家務活動、閒暇活動等。體力活動強度可以用絕對指標和相對指標來表示，絕對強度的常用度量單位為METS（代謝當量），代謝當量是以安靜且坐位時的能量消耗為基礎，表達各種活動時相對能量代謝水平的常用指標，可以用來評估心肺功能，1MET=耗氧量3.5ml/(kg·min)；相對強度可以表示為體力活動時耗氧量（心率）與最大耗氧量（或心率）的比值，體力活動比（PAR）表示為體力活動時的能量消耗與靜息代謝（BMR）的比值，體力活動水平（PAL）是24小時能量消耗與靜息代謝的比值。其測量方式如下表所示：

2. 分析時需要注意的問題：

• 測量誤差校正：見12章
• 混雜因素和因果倒置：在觀察體力活動與健康的關聯時，應當注意謹慎校正膳食因素和慢性疾病，前者可能存在測量不準確的情況，而後者可能是體力活動的結果而非原因
• 等時替換分析：類似於能量攝入中的等能量/等量替代分析，在探究不同類型體力活動與健康的關聯時，應當注意校正其他體力活動和總體力活動的影響
• 體重可以預測基礎代謝。

11 流行病學研究中的總能量攝入

1. 營養流行病學十分關注總能量攝入，因為：它可能是疾病的重要決定因素、大多數營養素攝入與總能量正相關、營養素的健康效應可能會被總能量掩蓋。
2. 能量利用的生理學決定因素：能量消耗=靜息代謝Resting Metabolic（～60%）+食物產熱Food Thermogenesis+體力活動Physical Activity（～30%）+適應性產熱Adaptive Thermogenesis。個體間總能量攝入量差異收到體型、代謝效率和體力活動的影響，與穩定體重正相關，與大部分營養素攝入正相關。
3. 調整/校正總能量：由於大多數營養素攝入、體力活動、體型都與總能量正相關，因此校正總能量十分重要。其中一種調整方法是使用能量密度法（營養素/總能量或營養素供能/總能量）
4. 校正總能量攝入的方法

• 能量調整法：進行營養素攝入～總能量攝入的回歸，計算回歸殘差來作為暴露，此時可以考慮將總能量作為協變量進行調整
• 標準多變量法：在營養素攝入作為暴露時，直接將總能量作為協變量進行調整
• 能量分解法（適用於宏量營養素）：計算該營養素的供能（kcal），同時將其他營養素的供能（kcal）作為協變量進行調整
• 多變量營養素密度法：計算營養素/能量作為暴露，同時將總能量作為協變量進行調整

12 測量誤差效應校正

誤差的來源：個體內和個體間出現的隨機誤差和系統誤差。個體內的隨機誤差使得估計的相關性降低，即相對風險度RR趨向於1。

1. 標準差校正：膳食檢測的主要目標是確定人群的分布，但在單次測試中，由於個體內誤差的影響，往往高估標準差，從而使得估計的人群分布與真實情況存在差異。通過多次調查，可以估計個體間和個體內方差，從而得出更符合真實值的估計。
2. 相關性的測量誤差校正：

• 常見的校正方式：z=x+e，其中z為含有誤差的替代測量值，x為真值，e為隨機測量誤差。這一方法假設個體的x與e是獨立的，可能不適用於流行病學調查；
• 相關係數校正：

• 回歸係數校正、相對風險校正等見正文。

13 膳食數據分析與呈現

1. 數據清洗-缺失值和極端值：在制定缺失項處理原則時，應當注意受訪者未作答的原因，在大多數食物調查中，只要受訪者對同頁其他問題有回答，可以將缺失值填補為0。對於極度值而言，通常總能量攝入不能高於該年齡、性別、體重估計的基礎代謝的1.2倍，男性一般為500～4000 kcal/d，女性一般為500～3500 kcal/d。具體的缺失和極端值處理標準應當依據填表的實際情況而定。
2. 分類和連續變量：使用分類變量的優勢在於（1）能夠直接觀察每個類目的事件數；（2）不對劑量-反應關係作出假設；（3）對異常值和離群值不敏感；使用連續變量的優勢在於：（1）統計學效力較高；（2）分類不當易導致殘餘混雜，尤其是當膳食攝入與其他因素高度相關時；（3）方便不同研究之間進行對比；（4）非線性關係的檢測依賴於數據本身。
3. 圖形呈現需要注意的事項：（1）單變量的效應通常應當避免使用大面積圖形，因為信息量較小，不如表格和數字直觀，除非有足夠理由說明圖形能夠提供比表格更大的信息量；（2）應當優先選擇實際值而非預測值或擬合值；（3）在展示交互作用時，如不使用三維圖形也能較好地展示交互關係，應當優先使用二維圖形；（4）使用光滑樣條回歸時應當謹慎設置參數，並且與分類變量結果相結合。
4. 針對食物和營養素的分析：在對多種膳食因素作為暴露進行分析時，常常需要進行多重比較，這時統計學效力會下降，也可能存在多重共線性的問題。此外，膳食本身的營養作用可能會被更大劑量的膳食補充劑掩蓋，因此如果暴露是特定的食物，應當注意校正膳食補充劑的影響。
5. 時間關係Temporal Relationships：膳食暴露與健康結局之間可能存在滯後期，滯後期的長度與暴露和結局的屬性都有關。膳食因素產生的效應也可能是累積的，因此危險度是暴露劑量和時間的函數。一個理想的綜合膳食評價應當包括現在和過去各個時間段的膳食情況，但是其測量存在較大困難，隨著時間延長，回憶性膳食調查的不準確性也在上升，因此可能削弱長期膳食與健康結局的關聯。為了解決這一問題，前瞻性（隊列）研究是評價膳食與時間關係的重要研究方法。
6. 前瞻性研究中膳食的重複測量：重複測量可以降低測量誤差的影響並用於評價時間關係，也可以使用更加複雜的縱向分析方法對其進行探究。在使用重複測量的數據時，應當注意使用多種方法互相檢驗。
7. 膳食模式分析：使用膳食模式可以繞開食物和營養素之間的相關性，將其交互作用囊括在內，天然地避免了膳食因素的混雜作用，探究不同食物組合的健康效應。但是這一方法也存在局限，例如無法識別出具體的營養素的健康效應、無法形成精準的營養指南、膳食模式的設定也具有一定的主觀性。在膳食模式分析中往往使用到經驗性膳食評分：包括因子分析、聚類分析、降秩回歸等數據驅動的方法和根據先驗知識設定的評分系統（例如Med、aMed、HEI、aHEI、DASH、MIND等）。
8. 用獨立金標準預測營養素：例如膳食記錄法和生化指標等。
9. 亞組分析和交互作用分析：交互作用的確定依賴於大量研究的驗證，在交互作用未能明確之前，可以考慮探究其聯合作用。
10. 測量誤差校正：通常是二級分析的內容，可以獲得相對危險度的最佳點估計值和最佳估計置信區間，並分析因協變量測量不完善導致的殘差混雜作用。
11. 薈萃分析meta-analysis和聯合分析pooled analysis：meta-analysis能夠綜合不同出版物發現的結果，聯合分析能夠更進一步地獲取多個人群的個體數據，並將其效應進行匯總。

14 膳食分析中的遺傳學

1. 探究膳食-基因交互作用：基因在人群中的差異被稱作多態性polymorphisms，其中1%以內的變異通常被稱為突變mutations。在當前的隊列研究中，SNPs測定已經成為潮流。通常而言，膳食-基因交互作用和其他類型的交互作用一樣，能夠使用比較簡單的分析方法體現不同基因型的人群對於同樣膳食暴露的反應程度，在分析過程中，常常使用基因作為人群分層分析依據，即便不存在統計學顯著的交互作用，這一分析也具有重要意義。但是，一個急需解決的問題是，目前科學界對於大部分基因的功能仍然未知，因此探究這一交互作用是否能夠為營養政策的制定提供依據仍然存疑。
2. 使用基因來探究膳食與健康結局的關聯：孟德爾隨機化研究是使用基因型SNPs作為暴露因素的工具變量instrumental variable，從而避免混雜因素對於暴露-結局關聯的影響，是探究因果關係的重要手段。其基本依據是，基因可以影響個體的行為、機體對於營養的吸收代謝和利用、以及這一過程與結局的劑量-反應關係。但這一方法也不能完全排除混雜因素的影響，連鎖不平衡會使得孟德爾隨機化方法失效，最重要的局限在於，基因往往與膳食暴露呈現弱關聯，即SNPs僅能解釋膳食變異的很小一部分，因此大部分時候其統計學效力非常低。
3. 使用基因作為結局指標：基因變異可以作為結局指標，例如腫瘤組織的DNA與正常組織的DNA存在較大差異。膳食也可能通過改變特定基因位點的SNP來導致疾病，因此後者可以作為結局指標之一。

15 營養監測和調查

1. 營養監測monitoring和調查surveillance的目的是採用可重複的、系統的測量方法區分不同人群膳食和營養狀況的差異或隨時間變化的趨勢。營養監測通常需要採用較準確的方法測定大樣本、代表性人群的營養狀況，而營養調查則可以使用相對粗略的指標描述不具有代表性人群的特徵。
2. 營養監測系統提供的信息可以用於指導食品生產和分配政策的制定和國家健康目標的制定與追蹤。最粗放的監測方法是食物消失法，即統計國家食物系統（生產和進出口）宏觀數據來追蹤食物消費。更精確一級的監測方法針對家庭的食物消費和浪費。當前營養監測越來越多地針對個人進行調查，一般使用重複橫斷面數據進行匯報。
3. 營養調查往往是為了提供特定地區或人群的營養信息而進行，如母嬰保健、青少年健康等。
4. 此外，營養監測和調查往往還包括體力活動、營養認知和態度、體重和體型等方面的調查。
5. 新的社會調查和信息化技術能夠為營養監測和調查提供更全面的信息。

16 政策應用

1. 營養流行病學和其他公共衛生學科一樣，其最終目的都是改善公眾的健康。在這一過程中，營養流行病學扮演者複雜的角色，能夠在營養教育、食物生產和加工、食品消費等多個埠提供有效的介入。
2. 政策的科學基礎意味著更大的確定性。截至目前，大多數的政策制定都是建立在短期的食物供給實驗上，這些實驗未能完全量化膳食的長期效應。儘管臨床醫學的金標準是隨機對照試驗，但由於膳食本身的特殊性，政策的制定應該更多地將目光放在能夠提供更充足信息的前瞻性縱向隊列研究上。

營養政策的類型：包括教育、食物標籤、經濟學手段、食物可及性政策、強制的添加和禁止添加等。當前，應當更加注重協同化手段和多方位干預的重要性。評價營養政策的維度包括：（1）營養政策的執行情況如何；（2）營養政策有沒有達到其直接目的（如減鹽）；（3）營養政策有沒有達到其公共衛生目的（如降低糖尿病發生）；（4）營養政策有沒有帶來未被充分發現或評估的負面效應。

17 維生素A與肺癌

1. 維生素A在細胞分化調節中具有重要作用，可通過攝入動物性食物直接獲得，也可以通過攝入植物性食物中的類胡蘿蔔素轉換而得。
2. 前瞻性研究：首例檢驗攝入類胡蘿蔔素與直接攝入維生素A對於肺癌獨立作用的較為正規的流行病學研究是Western Electric Study（Shekelle et al., 1981），該研究發現攝入類胡蘿蔔素與降低肺癌風險高度相關，而直接攝入維生素A與肺癌風險無關。在大多數針對此問題的流行病學研究中，關聯性都很弱。
3. 病例對照研究：大部分病例對照研究結果表明直接攝入維生素A與肺癌風險無關或關聯極小，而部分研究發現攝入類胡蘿蔔素與降低肺癌風險相關。
4. 血液維生素A與肺癌：早期的病例-對照研究發現血液維生素A與肺癌風險降低相關，但往往存在因果倒置的問題，而前瞻性的研究結果（如巢式病例-對照研究）表明這一關聯可能並不顯著，或不存在關聯。
5. 隨機試驗：當前已有三項大型干預試驗開展，The Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study Group, 1994和CARET, 1996發現beta胡蘿蔔素補充組的肺癌風險高於安慰劑組，因此提前終止試驗。在美國醫務人員中進行的試驗未發現胡蘿蔔素補充與肺癌發生率的關聯。

18 膳食脂肪和乳腺癌

1. 生態學研究：（從國家維度）總體而言，乳腺癌發生率與膳食脂肪攝入正相關，而這一關聯在不同國家表現不同。
2. 移民和特殊人群研究：移民研究證明，國家間乳腺癌發生率顯著差異的原因不是遺傳因素的作用。部分特殊人群研究結果表明，乳腺癌發生率與膳食脂肪攝入正相關。
3. 長期趨勢：國家級別的脂肪攝入減少與乳腺癌發病率改變成正相關，其中反式脂肪酸與乳腺癌關聯最強。
4. 病例-對照研究：最著名的研究為Miller, 1978，納入了加拿大400例乳腺癌病例和400名鄰居作為對照，這一研究結果不支持膳食脂肪攝入增加乳腺癌風險的假設。其後發表的多項病例-對照研究也不支持這一關聯假設。但西方國家普通人群中進行的研究具有一個共同的局限性，很少有婦女來源於膳食脂肪的能量低於30%。因此，這之後，不少研究在東方國家開展，但也基本以陰性結果為主。
5. 前瞻性研究：護士隊列研究（1987）發現，膳食脂肪攝入占比與乳腺癌風險有負相關傾向，但這一研究可能因為隨訪時間過短得出錯誤結論。當前的大部分大型前瞻性研究也都並未證實這一關聯，但特定的脂肪酸可能有保護作用。

19 膳食與冠心病（CHD）

1. 經典的膳食-心臟假說認為飽和脂肪、膽固醇攝入量高，多不飽和脂肪攝入低可使血清膽固醇水平升高，繼而導致動脈粥樣硬化，從而使得冠狀動脈狹窄，最終引發心肌梗塞等心臟疾病。
2. 生態學研究：Keys, 1980的研究發現國家層面上飽和脂肪攝入量與冠心病成正相關。
3. 移民研究：日本移民研究發現冠心病患病率無法由遺傳因素解釋，這一結果與膳食-心臟假說一致。
4. 長期趨勢：研究結果不一致，可能存在各種混雜因素的影響。
5. 血液膽固醇水平作為中介變量：膳食與血液膽固醇水平具有前瞻性的顯著關聯，而血液膽固醇水平與CHD風險的關係已經相當明確，最經典的研究為MRFIT研究。
6. 病例-對照和隊列研究：Meredith, 1960於愛爾蘭開展的病例-對照研究未發現膳食與CHD的關聯，但可能因為樣本量小，置信區間很大；而20世紀末的病例-對照研究發現膳食與CHD的關聯得出了不一致的結論。多個隊列研究發現，膳食與CHD的風險密切相關。總體上，當前認為膳食與CHD風險具有相關性。
7. 隨機試驗：當前已有多個隨機試驗驗證了膳食與CHD風險的相關性。
8. 經典的膳食-心臟假說強調了脂肪攝入對於冠心病的影響，而當前越來越多的研究發現，除了脂肪外，其他膳食成分也可能與冠心病風險相關。

20 葉酸與神經管畸形（NTD）

1. 臨床觀察和早期干預研究發現，葉酸補充能降低胎兒神經管畸形發生率。
2. 膳食葉酸和神經管畸形的病例-對照和隊列研究：雖然早期的病例-對照研究（如Mills, 1989）未發現這一關聯，但當前多數病例-對照和隊列研究的研究結果支持妊娠前後葉酸攝入和胎兒神經管畸形發生率降低的關聯。
3. 血液葉酸水平和神經管畸形的病例-對照和隊列研究：紅細胞葉酸水平與胎兒神經管畸形率負相關。
4. 隨機試驗：MRC Vitamin Study Research Group的析因試驗發現葉酸具有顯著的保護作用（PR=0.28, 0.12~0.71）。
5. 當前，越來越多研究聚焦於葉酸的作用機制、葉酸-基因交互作用、葉酸-NTD的劑量-反應關係、葉酸補充（改變）的健康效應、人群差異等主題。在政策方面，已經有相關草案建議增加妊娠期婦女的葉酸補充。

21 未來研究方向

1. 前瞻性隊列研究
   1. 長時間、大樣本、重複測量、不同人群（尤其是少數族裔和非西方人群）的隊列研究；
   2. 母親膳食對育兒和生育結局的影響研究；
   3. 合併數據研究以增加統計學效力；
   4. 確定更加明確的劑量反應關係。
   5. 擴大膳食營養資料庫，進行更廣泛和精準的數據收集。
2. 食物頻率問卷信度研究
   1. 問卷在不同人群中的驗證、修改和完善；
   2. 將更多生物標誌物作為驗證標準參照。
3. 病例-對照研究：罕見病人群的膳食攝入與疾病關聯研究。
4. 生化指標：更加關注代謝通路的各項營養學指標。
5. 在時間維度上深入研究膳食攝入與疾病的關聯。
6. 在試驗型研究中結合營養流行病學研究。
7. 利用間接、臨床前觀察的結局。
8. 關注膳食與遺傳等非膳食因素的交互作用。
9. 開發更加適合於當代的膳食數據分析方法。

來源：知乎痞卡