前言：
腫瘤，素有「眾病之王」之稱，歷來是醫學界乃至整個科學界齊力攻克的難題。
目前，腫瘤治療有「五大支柱」：手術、放療、化療、靶向治療和免疫治療。
在過去100多年裡，手術、化療和放療成為了癌症治療的基礎手段。
而在前幾十年裡，靶向治療藥物也發展成為了特定腫瘤的標準治療手段。
近十年來，利用患者的免疫系統來攻擊腫瘤的免疫療法發展迅速，成為了腫瘤治療的「第五支柱」。
最近，備受關注的120萬一針的抗癌藥CAR-T細胞療法就屬於免疫治療的一種。
那麼，它的抗癌效果到底怎麼樣呢？
圖源：國家藥品監督管理局
嵌合抗原受體T 細胞治療（CAR-T）是近年來癌症治療領域的重大突破，其在血液系統惡性腫瘤的治療領域大獲成功，CAR-T細胞療法治療復發難治的瀰漫大B細胞淋巴瘤的4年總生存（OS）率達44%。
CAR-T 治療過程包括收集患者 T 細胞，體外修飾編碼合成可結合特異腫瘤抗原的受體，再回輸入患者體內。CAR-T 細胞可特異性識別腫瘤細胞，高效殺傷腫瘤。
簡而言之，CAR-T細胞療法，全稱嵌合抗原受體T細胞免疫療法。
就是將患者體內的「抗癌衛士」T細胞提取出來，通過基因工程改造，增強其殺傷力以及腫瘤識別能力，同時在體外進行增殖，產生大量的「超級」T細胞，即CAR-T細胞。
最終，回輸患者體內，專門識別體內腫瘤細胞，並高效、定向殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。
CAR-T細胞（藍）正在攻擊癌細胞（灰）
（圖源：上海細胞治療集團）
國內外學者不斷地對CAR-T細胞療法進行了多種改造，不斷地發現新靶點，以使其可以針對多種腫瘤發揮作用。
接下來，就讓我們一起看看CAR-T細胞療法在多種腫瘤治療中的驚艷表現。
胃癌
Claudin 18.2是繼HER-2之後胃癌的第二重要靶點。在高表達的人群，它甚至超過了HER-2。Claudin（CLDN）是正常組織緊密連接最重要的一種蛋白質，其異構體CLDN18.2兩種異構體僅在人胃上皮短壽細胞表面表達；比如在50%-80%的胃癌患者存在該靶點的表達。因此，CLDN18.2可以成為胃癌的有效靶標。
CT041是科濟生物研發的一款靶向Claudin18.2的CAR-T藥物，2019ASCO公布了該療法治療晚期胃癌及胰腺癌的Ⅰ期臨床數據。該試驗入組了7名胃癌患者和5名胰腺癌患者，經CT041治療後，1名胃癌患者出現完全緩解（CR），2名胃癌和1名胰腺癌患者部分緩解（PR），5名患者疾病穩定（SD），客觀緩解率（ORR）為33.3%，疾病控制率（DCR）達75%。2020年5月，CT041獲得美國FDA批准開展治療胃癌和胰腺癌的Ⅰ期臨床試驗。
CT041於2020年獲得美國FDA授予「孤兒藥」認定，用於治療胃癌/胃食管結合部癌。
科濟藥業還在中國啟動了一項針對晚期（不可切除或轉移性）胃癌/胃食管結合部癌和胰腺癌的Ib/Ⅱ期臨床試驗，以及在美國啟動了一項針對晚期（不可切除或轉移性）胃癌或胰腺癌的Ib期臨床試驗。
2022年5月9日，北京大學腫瘤醫院沈琳教授團隊開展的Claudin18.2 CAR-T（CT041）療法最新Ⅰ期試驗中期結果在國際權威學術期刊《Nature Medicine》在線發表。
截止到2021年4月8日，納入的37例CLDN18.2表達陽性的晚期消化道腫瘤患者，包括28例胃癌/胃食管結合部癌、5例胰腺癌和4例其他類型的實體瘤，接受CT041輸注並完成至少12周的評估。約84%的患者既往接受≥2線治療，中位轉移器官數量為3個。結果顯示：36例具有腫瘤靶病灶的患者中，31例患者觀察到不同程度的目標病灶縮小，總客觀緩解率（ORR）為48.6%， DCR為73.0%，所有胃癌患者ORR為57.1%。
在既往接受≥2線治療失敗、接受Ⅱ期推薦劑量(RP2D) CAR-T細胞治療的18例胃癌/胃食管結合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受過抗PD-(L)1單抗治療。通過中位7.6個月的隨訪，ORR 61.1%，DCR為83.3%，mPFS和mOS為5.6個月和9.5個月。
在28例胃癌/胃食管結合部癌患者中，不同基線特徵的亞組分析顯示，在既往PD-(L)1抑制劑治療失敗、存在腹膜轉移、印戒細胞癌等預後差且已無有效治療手段的患者中，ORR均可維持在50%或以上。
難治性和復發性甲狀腺癌
2020年美國血液年會(ASH)上報告了TSHR CoupledCAR T 細胞對難治性或復發性甲狀腺癌的臨床安全性和有效性。結果顯示:3例患者接受抗TSHR（促甲狀腺激素受體） CoupledCAR® CAR-T細胞治療，有2例患者（2/3）達到病情緩解，緩解率為66.7%。表明 TSHR 是治療甲狀腺癌的良好靶點。
肺癌
在非小細胞肺癌患者中，CAR-T細胞常選擇的靶點為EGFR、MSLN、CEA、PD-L1、ROR1、B7H3、MUC1、HER2等。在一項肺癌患者接受CART治療的Ⅰ期臨床研究中顯示：9名晚期多線治療後非小細胞患者在接受EGFR-CAR-T細胞治療後，生存期得到改善；其中1名患者的持續反應時間超過了13個月，另有6名患者治療後病情穩定，所有患者的中位無進展生存期（mPFS）達到了7.13個月，中位無進展生存期（mOS）達到了15.63個月。
在中山大學進行的I期臨床試驗中，旨在評估抗EGFR CAR-T細胞在治療晚期NSCLC EGFR陽性患者中的療效和安全性。結果顯示：在接受三種不同劑量的11位接受評估的患者中，其中有2位表現出部分反應，5位在八個月內保持穩定。
在中國人民解放軍總醫院的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，納入腫瘤細胞上EGFR陽性表達超過50％的晚期NSCLC患者接受抗EGFR CAR-T細胞治療。CAR-T細胞由外周血產生，並在治療前體外刺激10-13天。患者可以耐受三到五天的抗EGFR CAR-T細胞灌注，而無嚴重毒性。因此，抗EGFR CAR-T細胞可能對於治療EGFR陽性NSCLC患者是可行的，但還需要更多的臨床研究來證實這些結果。
胸膜間皮瘤
2021年11月，《Cancer Discovery》發表文章闡述以間皮素為靶點的自體CAR-T細胞與帕博利珠單抗聯用治療惡性胸膜間皮瘤（MPM）的臨床療效。該研究共納入23例（23/27）惡性胸膜間皮瘤患者，CAR-T治療前進行環磷醯胺預處理。結果顯示：18例患者接受CAR-T聯合帕博利珠單抗治療，5例僅接受CAR-T治療。所有患者均為≥1線治療，其中33%的患者接受過≥3線以上治療。
入組的患者從確診到接受CAR-T治療平均間隔6.1個月，從CAR-T治療到開始帕博利珠單抗治療平均間隔6周。令人驚喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T劑量範圍內，研究人員並沒有發現劑量限制性毒性。沒有患者出現二級以上細胞因子風暴、神經系統毒性、及脫靶導致的副作用。23例接受治療的惡性胸膜間皮瘤患者中，CAR-T治療後的中位生存期為17.7個月，1年生存率為74%。而在18名接受了CAR-T聯合帕博利珠單抗聯合治療的患者中，中位生存期達到了23.9個月，1年存活率為83%。在接受治療後第4-6周的影像檢查中（n=16），有12.5%的患者的療效達到了PR，56.3%為SD。
乳腺癌
目前針對乳腺癌的CAR-T細胞療法，主要選擇的治療靶點包括：人表皮生長因子受體2(HER2)、表皮生長因子受體(EGFR)、c-間充質-上皮轉換因子(c-MET)、ROR1、AXL和MUC等。
超過90%的乳腺癌患者中，MUC1過表達且糖基化異常。所以與腫瘤相關的MUC1是侵襲性表型的標誌物，並用作靶向免疫治療的腫瘤新抗原。2019年5月《Immunol》雜誌上發表一項基礎研究，結果稱：單劑量的MUC28z CAR-T細胞可顯著抑制三陰性乳腺癌（TNBC）腫瘤的生長，並且對正常乳腺上皮細胞的損害較小。2019年6月，美國FDA已批准huMNC2-CAR44 T細胞療法的研究性新藥申請（IND），將對huMNC2-CAR44用於轉移性乳腺癌進行臨床試驗。
在一項關於晚期乳腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗中，有6名患者通過瘤內注射的方法，接受了c-MET-CART治療。結果顯示良好的耐受性，通過中位10個月的時間隨訪，1名患者SD，2名患者治療後PD，3位患者因為PD死亡。
除此之外，針對HER2、EGFR和ROR1的CAR-T細胞療法也已在2021年至2022年中相繼啟動，總體而言，近年來針對乳腺癌的CAR-T細胞療法臨床試驗儘管註冊較多，但是少有結果發表。
肝癌
肝癌的治療中，CAR-T細胞療法常選擇的治療靶點包括：Glypican-3(GPC3)、CEA、DR5、MG7、HER2和TGFβ等。
GPC3是一種癌胚抗原，參與細胞增殖、分化、遷移和凋亡。2020年著名腫瘤雜誌《Clinical Cancer Research》發表了靶向GPC3的第二代CAR-T細胞療法CAR-GPC3 T細胞治療晚期肝細胞癌（HCC）的Ⅰ期臨床研究結果。結果顯示：試驗共納入了13例患者晚期肝癌患者，2例獲得部分緩解（PR）；3年、1年、6個月生存率分別為10.5%、42.0%和50.3%；中位生存時間（OS）為278天（95%CI：48-615天）。
2021年ASCO年會上公布了靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori-CAR-001）治療復發/難治性肝細胞癌的最新臨床研究數據。截至2021年3月10日，共納入11名接受細胞輸注的復發受試者。所有受試者均患有晚期肝細胞癌，並且經過化療、TACE（肝動脈化療栓塞術）和靶向治療均無效。9例可評估受試者中，4例達到部分緩解 (PR)，3例達到疾病穩定 (SD)，2例出現疾病進展 (PD)，客觀緩解率為44%，疾病控制率達到78%。
2021年《Journal of Hematology & Oncology》報告了一項成功改造CAR-T技術的臨床研究，研究中涉及的靶點為glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN）。其中1例晚期肝癌患者接受了瘤內注射CAR-T治療，治療後肝臟病灶代謝基本消失。注射60天後，雖然2個肺部結節的尺寸無顯著改變；但在第10天時肝臟腫瘤病變顯著收縮，注射第32天後則完全消失。
膽管癌
2018年3月，我國的韓衛東教授的團隊在《clinical cancer research》發表文章，報導了雜EGFR CAR-T技術治療膽道系統腫瘤的初步結果。該研究共納入了19例EGFR強陽性（＞50%的癌細胞表達EGFR）的不可切除的膽道系統惡性腫瘤患者，包括膽管癌14例，膽囊癌5例。結果顯示:17例可評價患者中，1例膽管癌患者的腫瘤完全消失，截止發文前已經保持了22個月，尚未發現疾病復發。10例患者疾病穩定，療效保持2.5-15.5個月，中位無進展生存期為4個月。
胰腺癌
目前胰腺癌CAR-T治療的臨床研究使用較多的抗原靶點包括MUC1、MSLN、HER2(ERBB2)、CEA(CEACAM5)、CD133(PROM1)、PSCA等，這些蛋白均在胰腺癌中高表達，且與患者預後明顯相關。
在NCT01897415研究中，6名晚期胰腺癌患者中在接受MSLN-CAR-T細胞療法治療後，2名患者在治療後病情SD，並且安全性良好。在另一項研究中，研究人員通過讓MSLN-CAR-T細胞可以分泌IL-7和CCL-19，在晚期胰腺癌治療中取得了突破：在接受治療後240天，患者的腫瘤幾乎完全消失。
在NCT01869166 Ⅰ期研究中，14例患者接受EGFR-CAR-T細胞治療，接受治療後2-4個月內進行療效評價。4名患者療效評價為PR，8名患者療效評價為SD。患者出現≥3級不良事件主要包括發熱、噁心等。
結直腸癌
晚期轉移性結直腸癌一直是CAR-T細胞治療研究的重點。早在上個世紀90年代，CAR-T細胞治療就開始了針對結直腸癌的第一次臨床試驗。目前目前針對結直腸癌的主要治療靶點包括：CEA、MUC1、MSLN、EpCAM、HER2、NKG2DL和GUCY2C等。
鳥苷酸環化酶C（GUCY2C，俗稱GC-C，或STa受體，STaR）是一種在人體中由GUCY2C基因編碼的酶，屬於受體鳥苷酸環化酶家族。其由腸上皮細胞選擇性表達，存在於從十二指腸到遠端直腸的腸上皮細胞的膜頂端。2022年4月，上海的斯丹賽公司（ICT）的GCC19CART獲得美國FDA 授予的快速通道資格。GCC19-CART是一種基於 ICT 獨有的技術平台CoupledCAR®的 CAR-T細胞療法，該平台針對靶點鳥苷酸環化酶C（GUCY2C）治療難治性轉移性結直腸癌 (R/R mCRC)。
GCC19-CART在我國早期臨床試驗中，累計入組35名晚期結直腸癌患者，有8名患者接受了在劑量爬坡實驗中的劑量，觀察到了50%的客觀緩解率。2022年6月的ASCO年會上，ICT公司以壁報形式匯報GCC19-CART的最新數據。根據實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1），兩種劑量水平的總體客觀緩解率（ORR）為28.6%（6/21），1級劑量組ORR為15.4%，2級劑量組ORR為50%，其餘4名受試者也被觀察到反應良好，3個月內疾病控制率（DCR）為100%。GCC19- CART在復發或難治性轉移性結直腸癌中顯示了有意義的劑量依賴的臨床活性和可接受的安全性。
CEA也是轉移性結直腸癌治療潛在靶點。在Ⅰ期臨床試驗(NCT02349724)中，納入了10名轉移性CRC患者系統地接受了CEA-CAR-T細胞治療。7名患者接受治療後療效評價為SD，其中2例患者穩定時間超過30周，2例患者出現腫瘤縮小。未觀察到與CAR-T細胞治療相關的嚴重不良事件。
卵巢癌
CAR-T細胞治療卵巢癌的常見靶點主要有：MSLN、CLDN6、 L1-CAM、FRα、HER2、uPAR、5T4、ALPPL2、B7H3、PTK7、TAG72、CD47、OR2H1和CDH6等。
2022年美國癌症研究協會（AACR）年會上公布了首個通過mRNA技術提高CAR-T細胞療法活性的1/2期的臨床試驗結果。該CAR-T選擇的靶點為Claudin6(重組靶向緊密蛋白連接蛋白6）。
CLDN6是一種腫瘤特異性抗原，通過使樹突狀細胞表達CAR的靶標抗原來刺激過繼轉移的CAR-T細胞。試驗共納入16名患者（睪丸癌8例、卵巢癌4例，子宮內膜癌、輸卵管癌、肉瘤和胃癌各1例）。患者在接受治療後的第6周開始進行療效評價。結果顯示：共有14名患者可進行療效評價， 6名患者（4名睪丸癌患者和2名卵巢癌患者）出現PR，ORR接近43%；其中有1名患者在接受治療後18周達到了CR。
前列腺癌
CAR-T細胞治療前列腺癌的常見靶點主要有：前列腺特異性膜抗原（PSMA）、其他可供選擇的靶點還有EpCAM和NKG2DL等。PSMA是一種Ⅱ型跨膜蛋白，通常在腎小管和十二指腸中表達，並特異性地表達於前列腺癌上皮細胞。有研究顯示，PSMA在超過90%的前列腺癌細胞表面都出現了過表達，並且在晚期和去勢抵抗性前列腺癌患者癌細胞中表達水平更高。
2022年ASCO GU上，公布了一項 CAR-T細胞治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的Ⅰ期臨床試驗的中期結果。該試驗旨在評估P-PSMA-101的安全性、療效及最大耐受劑量。截止到2021年12月31日，共納入17例轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，患者平均接受≥7線治療，其中可評估患者14例。結果顯示：71%（10/14）的患者腫瘤標誌物前列腺特異性抗原（PSA）水平明顯下降；36%（5/14）的患者PSA水平下降＞50%；1例患者顯示腫瘤完全消除，並保持10個月以上的持久緩解；並且表現出良好的安全性和耐受性。
腦膠質瘤
CAR-T細胞治療膠質瘤的常用靶點包括：IL13Rα2、EGFRvIII、HER2和GD2。此外，MUC1、CD147和MMP2等靶點也在研究中。
在一項EGFR受體的突變受體EGFRvIII的Ⅰ期研究(NCT02209376)中，10名復發性GBM表達EGFRvIII的患者接受了EGFRvIII-CAR-T細胞治療，其mOS為251天，不良反應可耐受。
另外在一項針對GD2導向的CAR-T細胞療法（GD2-CART）治療H3K27M突變的瀰漫性腦橋腦膠質瘤（DIPG）和脊髓瀰漫性中線神經膠質瘤（DMG）的兒童和年輕成年患者的最初臨床試驗中， 有10例病灶可評估的患者，9例展現出了影像學和/或臨床獲益。其中，一名患有sDMG的31歲患者，腫瘤幾乎完全消失（體積縮小＞95%）；另一名患有DIPG的17歲患兒，腦橋腫瘤幾乎完全消失（體積縮小＞98%）。
我們有信心戰勝腫瘤，滾蛋吧——腫瘤君！