肺動脈高壓是肺動脈壓力進行性升高的病理生理學狀態，其中多種原因導致的肺血管重塑是其重要的病理學特徵。肺血管重塑表現為肺小血管的管壁增厚、肌化，並伴隨血管外周的免疫炎症細胞浸潤，最終導致肺小血管管腔變窄甚至堵塞。肺血管外周慢性炎症反應表現為Th2免疫特徵，即Th2細胞浸潤增加、B細胞釋放免疫球蛋白E、肥大細胞活化等【1】。嗜酸性粒細胞（Eosinophils，EOS）也是Th2免疫過程中的重要效應細胞，在過敏性疾病和感染性疾病中發揮促進炎症、造成組織損傷的作用。然而嗜酸性粒細胞是否參與肺血管重塑及其在肺動脈高壓中的作用仍無明確報導。
近日，中國醫學科學院基礎醫學研究所王辰課題組、王婧課題組在European Respiratory Journal雜誌發表題為Eosinophils protect against pulmonary hypertension through 14-HDHA and 17-HDHA的研究論文【2】。該研究首次發現了嗜酸性粒細胞參與肺血管重塑，並且發現嗜酸性粒細胞是一類具有保護作用的免疫細胞。嗜酸性粒細胞通過釋放14-HDHA和17-HDHA發揮消退炎症細胞浸潤和維持肺動脈平滑肌細胞穩態的保護性作用。該研究揭示EOS作為保護性免疫細胞參與調節肺血管重塑，並提示抑制嗜酸性粒細胞療法可能存在肺動脈高壓發病的風險。
在該項研究中，作者收集了無過敏/感染/腫瘤等疾病史的肺動脈高壓患者及正常對照人群的外周血樣本，發現肺動脈高壓患者外周血EOS占比明顯低於正常人群。根據NYHA的分級，病情較重的III/IV級患者外周血EOS占比明顯低於I/II患者。肺動脈高壓患者肺組織多色免疫螢光結果表明肺動脈高壓患者重塑的肺血管外周EOS浸潤明顯增加。在低氧聯合sugen5416的肺動脈高壓動物模型中觀察到與肺動脈高壓患者一致的表型即外周血中EOS占比減少、肺組織EOS占比增加。通過肺組織的單細胞測序分析發現血管外膜的成纖維細胞是EOS趨化因子CCL11的主要來源，促進EOS朝向肺血管內皮細胞的招募和粘附。利用EOS缺失的dblGATA小鼠和注射anti-IL-5阻斷EOS發育的小鼠建立肺動脈高壓模型，發現阻斷EOS加重肺動脈高壓表型：一方面觀察到EOS缺失/阻斷小鼠肺組織中肺血管平滑肌層增厚；在另一方面EOS缺失/阻斷小鼠肺組織中Ly6G+中性粒細胞和Ly6C+單核/巨噬的浸潤明顯升高，提示EOS在維持血管固有細胞和免疫穩態中的重要作用。通過對EOS缺失肺組織進行脂肪酸小分子組學檢測，發現EOS缺失小鼠肺組織中ALOX15下游催化產生的14-HDHA和17-HDHA含量明顯降低。14/17-HDHA作為脂質小分子可以激活肺動脈平滑肌細胞的過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ），抑制STAT3的磷酸化，進而維持平滑肌細胞的穩態。同時14/17-HDHA是多種特異性炎症消退介質的前體，作者發現14/17-HDHA可以激活表達於中性粒細胞、單核/巨噬細胞的甲醯肽受體2 (FPR2)，在體內/體外發揮消退炎症的作用。
該研究首次發現重塑的肺血管外周存在EOS的浸潤，揭示了肺組織細胞生態中的新的細胞成分及其作用。同時發現在無外源炎症刺激的情況下，肺血管外周浸潤的 EOS具有保護作用的新機制。該項研究成果也提示抗IL-5單抗治療可能存在誘發肺動脈高壓的副作用風險。
中國醫學科學院基礎醫學研究所舒婷博士、張佳瑋（博士研究生）為該研究共同第一作者，王婧研究員、邢岩江助理研究員為共同通訊作者。
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參考文獻
[1] Shu T, Liu Y, Zhou Y, et al. Inhibition of Immunoglobulin E Attenuates Pulmonary Hypertension. Nat Cardiovasc Res 1, 665–678 (2022). https://doi.org/10.1038/s44161-022-00095-9
[2] Shu T, Zhang J, Zhou Y, et al. Eosinophils Protect Against Pulmonary Hypertension through 14-HDHA and 17-HDHA. Eur Respir J 2022; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.00582-2022).