撰文 | 我的閨蜜老紅帽
在腸道中，B細胞通過分泌IgA和IgM起到抵禦腸道細菌的作用【1】。2002年，Dorn等人 初次報導，與健康人群相比，罹患炎症性腸炎（inflammatory bowel disease，簡稱IBD）的病人腸道漿細胞數目以及IgA分泌水平均發生變化【2】。隨後，多項報導證實，在腸炎病人以及動物腸道模型中，發炎的腸道中異常聚集大量B細胞【3,4】。而且，罹患潰瘍性腸炎（ulcerative colitis，簡稱UC）的病人同樣出現B細胞轉錄譜異常聚集【5】。腸道炎症組織中高水平的B細胞還參與形成三級淋巴結構（tertiary lymphoid structures，TLSs），這是一類在非淋巴組織中發現的類淋巴結構，主要成分為淋巴細胞，包括原初B細胞和樹突狀細胞【6】。近期，通過單細胞轉錄譜分析，潰瘍性腸炎病人的發炎腸道組織中B細胞明顯擴增【7】，並且，原初B細胞和IgG+漿細胞是增殖水平最高的兩類細胞【8】。雖然，多項報導指出B細胞參與腸炎的病理過程，但是具體機制仍就不得而知。
近日，來自瑞典Karolinska Institutet and University Hospital的Eduardo J. Villablanca研究組在Immunity上發表題為B cell expansion hinders the stroma-epithelium regenerative cross talk during mucosal healing 的文章，發現B細胞通過阻礙上皮細胞和基質細胞之間的相互作用，在腸道損傷修復過程中起到了一定的負面影響。
腸道上皮細胞（Intestinal epithelial cells，簡稱IECs）持續進行自我更新，這一過程受到嚴密調控，從而可以有效維持腸道穩態。位於腸隱窩（intestinal crypts）底部的幹細胞區受到間充質基質細胞（mesenchymal stromal cells）的滋養，並且感應其釋放的核心信號，由靜息狀態轉變為再生狀態【9】。除了滋養上皮細胞之外，基質細胞還通過調節免疫細胞來參與炎症、免疫穩態以及組織修復過程。腸道幹細胞、基質細胞以及免疫細胞之間的相互作用，在腸道創傷後修復過程中起到了至關重要的作用。若是上述修復過程出現問題，就可以誘發腸道固有層（lamina propria，簡稱LP）免疫系統活化，引發慢性腸炎或腸纖維化。
腸道感染和損傷可以誘導炎症驅動的再生反應，這一過程受腸道幹細胞以及免疫細胞的嚴密調控。當然，免疫細胞如何調控腸道幹細胞胞間連繫的仍就不甚清晰。分泌IL-22的III型固有淋巴細胞（type 3 innate lymphoid cells，簡稱ILC3s）分布與腸道幹細胞十分接近，均在稱作隱斑（cryptopatches）的淋巴結構。通過招募B細胞，隱斑成熟演變為孤立淋巴濾泡 (isolated lymphoid follicles, 簡稱ILF)，參與感染後宿主免疫響應。三級淋巴結構與此類似。當然，上述結構以及B細胞是否以及如何參與組織修復也不清楚。
為了研究上述問題，作者首先建立了DSS誘導的小鼠腸道損傷以及黏膜修復模型，並全面分析免疫細胞各亞群具體情況。作者發現，雖然中性粒細胞和單核細胞在發炎時有瞬時激增現象，但是在整個恢復階段，B細胞持續擴增，成為固有層最為主要的免疫細胞類型。通過流式細胞術、單細胞RNA測序技術、免疫螢光等方法，作者發現IFN誘導的B細胞亞型在再生腸道的損傷部位大量聚集。在腸道恢復階段，清除B細胞有助於組織修復，且會引起細胞外基質發生變化。通過聯合單細胞RNA測序和空間轉錄組學分析，以及類器官-成纖維細胞共培養等方法，作者發現清除B細胞後，損傷部位上皮細胞和基質細胞之間的相互作用加強，這也說明B細胞異常擴增存在危害。
綜上所述，作者通過多組學以及多種方法聯合分析，確定在腸道黏膜修復時期，損傷部位會聚集大量B細胞。令人意外的是，B細胞在一定程度上阻礙了上皮細胞和基質細胞之間的相互作用，在腸道損傷修復過程中起到了一定的負面影響。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.11.002
製版人：十一
參考文獻
1. Spencer, J., and Sollid, L.M. (2016). The human intestinal B-cell response. Mucosal Immunol. 9, 1113–1124. https://doi.org/10.1038/mi.2016.59.
2. Dorn, I., Schlenke, P., Mascher, B., Stange, E.F., and Seyfarth, M. (2002). Lamina propria plasma cells in inflammatory bowel disease: intracellular detection of immunoglobulins using flow cytometry. Immunobiology 206, 546–557. https://doi.org/10.1078/0171-2985-00203.
3. Defendenti, C., Sarzi-Puttini, P., Grosso, S., Croce, A., Senesi, O., Saibeni, S., Bollani, S., Almasio, P.L., Bruno, S., and Atzeni, F. (2011). B lymphocyte intes- tinal homing in inflammatory bowel disease. BMC Immunol. 12, 71. https://doi. org/10.1186/1471-2172-12-71.
4. Pararasa, C., Zhang, N., Tull, T.J., Chong, M.H.A., Siu, J.H.Y., Guesdon, W., Chavele, K.M., Sanderson, J.D., Langmead, L., Kok, K., et al. (2019). Reduced CD27(-)IgD(-) B cells in blood and raised CD27(-)IgD(-) B cells in gut-associated lymphoid tissue in inflammatory bowel disease. Front. Immunol. 10, 361. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00361.
5. Czarnewski, P., Parigi, S.M., Sorini, C., Diaz, O.E., Das, S., Gagliani, N., and Villablanca, E.J. (2019). Conserved transcriptomic profile between mouse and human colitis allows unsupervised patient stratification. Nat. Commun. 10, 2892. https://doi.org/10.1038/s41467-019-10769-x.
6. Fenton, T.M., Jørgensen, P.B., Niss, K., Rubin, S.J.S., Mo ̈ rbe, U.M., Riis, L.B., Da Silva, C., Plumb, A., Vandamme, J., Jakobsen, H.L., et al. (2020). Immune profiling of human gut-associated lymphoid tissue identifies a role for isolated lymphoid follicles in priming of region-specific immunity. Immunity 52, 557– 570.e6. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.02.001.
7. Smillie, C.S., Biton, M., Ordovas-Montanes, J., Sullivan, K.M., Burgin, G., Graham, D.B., Herbst, R.H., Rogel, N., Slyper, M., Waldman, J., et al. (2019). Intra- and inter-cellular rewiring of the human colon during ulcerative colitis. Cell 178, 714–730.e22. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.029.
8. Uzzan, M., Martin, J.C., Mesin, L., Livanos, A.E., Castro-Dopico, T., Huang, R., Petralia, F., Magri, G., Kumar, S., Zhao, Q., et al. (2022). Ulcerative colitis is characterized by a plasmablast-skewed humoral response associated with disease activity. Nat. Med. 28, 766–779. https://doi.org/10.1038/s41591- 022-01680-y.
9. Koch, S. (2017). Extrinsic control of Wnt signaling in the intestine. Differentiation 97, 1–8. https://doi.org/10.1016/j.diff.2017.08.003.