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2022年12月22日，美國國家綜合癌症網絡（NCCN）發布了2023年首版非小細胞肺癌（NSCLC）臨床實踐指南（下文統稱為2023.V1版NCCN指南）[1]。作為腫瘤診療領域最受關注的權威指南之一，NCCN指南的更新往往也反映著NSCLC治療的關鍵動向和趨勢。與2022.V6版指南相比，2023.V1版NCCN指南並未大刀闊斧地納入各種創新治療藥物或方案，更新主要體現在指南的許多細微之處，例如具體語句和注釋，但這也同樣反映出腫瘤治療的日漸細化[1]。本文就主要聚焦2023.V1版NCCN指南中，對ALK、MET等NSCLC「罕見突變」的治療最新推薦，結合指南更新解讀臨床最新趨勢與動向。
一 2023.V1版NCCN指南罕見靶點更新要點
1 EGFR 20號外顯子插入突變
EGFR 20號外顯子插入突變在NSCLC患者整體人群中的突變頻率約為0.1%-4.0%，約占全部EGFR突變陽性NSCLC的1%-12%[2]，因此也符合NSCLC罕見突變（一般定義為突變頻率＜5%）的範疇。2023.V1版NCCN指南對EGFR 20號外顯子插入突變陽性患者的治療推薦較2022.V6版指南並無明顯變動。
值得注意的更新出現在指南腳註（Footnote）部分，2023.V1版NCCN指南添加了如下信息：如患者既往接受過Mobocertinib治療，則仍可使用Amivantamab-vmjw，反之亦然，因為兩種藥物的作用機制不同[1]。
Mobocertinib屬於不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），作用機制為與EGFR中的半胱氨酸797（C797）共價結合；而Amivantamab-vmjw則是同時靶向EGFR和MET的大分子雙特異性抗體，目前兩種藥物都已獲美國FDA批准，用於EGFR 20號外顯子插入突變陽性NSCLC的後線治療，但尚無臨床數據提示兩種藥物序貫使用的合理順序及療效，因此也有觀點認為NCCN指南的這一推薦略顯「偏離證據」[3]。
2 KRAS G12C突變
對KRAS G12C突變患者，2023.V1版NCCN指南在後線治療部分（二線及二線以上治療），首次推薦了TKI類新藥Adagrasib，意味著可選藥物不再僅有Sotorasib一種[1]。
本次推薦主要基於Adagrasib註冊臨床研究KRYSTAL-1在II期研究階段的療效數據。對於攜帶KRAS G12C突變的經治患者，Adagrasib治療的客觀緩解率（ORR）達到42.9%，患者中位無進展生存期（PFS）為6.5個月，中位總生存期（OS）達12.5個月[4]。
3 ROS1重排
在ROS1重排患者的後線治療，即接受克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼三種獲NCCN指南推薦的一線治療藥物後，仍出現病情進展患者的治療時，2023.V1版NCCN指南專門指出，對存在有症狀的腦部病情進展的患者，除考慮局部根治性放療外，還應考慮使用恩曲替尼（如一線使用克唑替尼/塞瑞替尼）或洛拉替尼（如既往未使用過洛拉替尼）[1]。
2023.V1版NCCN指南的更新，主要是明確了恩曲替尼用於有症狀的腦部病情進展患者的治療地位，推薦依據則是恩曲替尼相比克唑替尼等其它TKI，有著更好的中樞神經系統穿透能力[5]，因此更適用於此類患者的治療。
4 BRAF V600E突變
隨著BRAF V600E突變的靶向治療繼續發展，BRAF抑制劑單藥或BRAF+MEK抑制劑聯合靶向治療，已逐步成為國內外指南對此類人群的首推治療方案，例如NCCN指南與2022年版中華醫學會肺癌臨床診療指南[6]，均已基於適應證獲批情況，推薦達拉非尼+曲美替尼聯合靶向治療方案，NCCN指南還推薦了達拉非尼或Vemurafenib兩種BRAF抑制劑單藥治療[1]，但相應適應證尚未在國內獲批。
而靶向治療的推薦升級，意味著非靶向治療的推薦地位相應下降，2023.V1版NCCN指南就在更新中，將「針對腺癌或鱗癌的系統性治療」（即主要為傳統含鉑化療的藥物治療）推薦等級，由既往的「在特定條件下使用」降至「其它推薦方案」[1]。
5 分子及生物標誌物分析原則
「精準治療，檢測先行」，準確檢出罕見突變也是開展精準靶向治療的關鍵，2023.V1版NCCN指南在「分子及生物標誌物分析原則」部分的更新，主要是首次寫入了對HER2（ERBB2）靶點的檢測要點推薦，並指出存在HER2激活突變（集中於20號外顯子）的患者，使用HER2靶向藥物有望獲得應答[1]。這也是對近年來抗體偶聯藥物（ADC）在HER2突變陽性NSCLC治療中快速發展的響應，相信隨著創新藥物的適應證在國內獲批，我國指南也將快速補充相關更新。
二 中外指南趨勢對比及總結
總而言之，相比2022.V6版指南納入多項NSCLC免疫治療最新方案的「大更新」，2023.V1版NCCN指南的更新幅度相對平穩，僅有靶向KRAS G12C突變的小分子TKI類藥物Adagrasib被列入指南最新推薦[1]。不過這也反映出KRAS G12C突變等相對罕見、既往治療選擇少的NSCLC治療靶點，近年來的迅猛發展態勢。相信隨著創新藥物臨床研究的數據不斷公布，2023年NCCN指南還將保持緊跟潮流、快速更新的一貫風格進行推薦。
對我國臨床工作者而言，NCCN指南這一國際權威指南，無疑對臨床實踐具有很高的指導價值，但也應注意國內外指南和藥物適應證獲批情況的差異。例如對MET14號外顯子跳躍突變患者，NCCN指南推薦的治療優選方案，是在美國獲批相應適應證的Capmatinib、Tepotinib兩種MET-TKI類靶向藥[1]，但上述兩種藥物在我國尚不可及。
目前*在我國獲批治療MET14號外顯子跳躍突變適應證的，則僅有MET-TKI賽沃替尼。其臨床II期研究數據顯示，賽沃替尼用於經治患者的中位OS可達12.5個月，中位PFS為7.9個月，ORR為49.2%[7]。因此賽沃替尼獲得了2022版中華醫學會肺癌臨床診療指南推薦，用於MET14號外顯子跳躍突變陽性非鱗狀細胞癌患者治療[5]。在中國臨床腫瘤學會（CSCO）NSCLC診療指南中，賽沃替尼也獲得II級推薦用於MET14號外顯子跳躍突變晚期NSCLC後線治療[8]。因此，臨床工作者在對患者推薦治療方案時，就應注意這種指南差異。
參考文獻：
[1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)Non-Small Cell Lung Cancer.Version 1.2023.
[2]Burnett H,Emich H,Carroll C,et al.Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer:A systematic literature review[J].PLoS One,2021,16(3):e0247620.
[3]Olivier T,Prasad V.Amivantamab and Mobocertinib in Exon 20 insertions EGFR Mutant Lung Cancer,Challenge To The Current Guidelines[J].Translational Oncology,2022,23:101475.
[4]Jänne P A,Riely G J,Gadgeel S M,et al.Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation[J].New England Journal of Medicine,2022,387(2):120-131.
[5]Fischer H,Ullah M,de la Cruz C C,et al.Entrectinib,a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity:differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein[J].Neuro-oncology,2020,22(6):819-829.
[6]中華醫學會腫瘤學分會,中華醫學會雜誌社.中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022版）[J].中華醫學雜誌,2022,102(23):1706-1740.
[7]Lu S,Fang J,Li X,et al.Long-Term Efficacy,Safety,and Subgroup Analysis of Savolitinib in Chinese Patients With NSCLCs Harboring MET Exon 14 Skipping Alterations[J].JTO Clinical and Research Reports,2022,3(10):100407.
[8]中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南(2022).
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