富馬酸替諾福韋酯(TDF)具有強效、極低耐藥、安全性高、給藥方便、價格便宜等特點，是目前國內外指南推薦的一線抗HBV藥物[1-2]。本研究擬觀察CHB患者使用TDF抗病毒治療3年HBV DNA和HBsAg的動態變化。
1資料與方法
本研究選取2015年1月-2020年8月就診於西安交通大學第二附屬醫院的單用TDF治療的CHB患者。
納入標準：(1)符合《慢性B型肝炎防治指南(2019年版)》中的CHB診斷標準；(2)年齡≥18歲；(3)單用TDF(富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，齊魯製藥有限公司)抗病毒治療≥3年；(4)病歷資料完整。
排除標準：(1)既往使用過其他核苷(酸)類似物(NUC)或干擾素治療；(2)合併其他病因導致的肝損傷(如酒精性肝病、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病)；(3)合併其他嗜肝病毒感染；(4)伴有肝硬化、肝癌或其他系統腫瘤；(5)使用免疫抑制劑。按照基線HBeAg水平分為HBeAg陰性組和HBeAg陽性組。
觀察HBeAg陽性及HBeAg陰性患者在治療基線、1年、2年、3年各時間點的HBV DNA定量及HBsAg水平，分析其動態變化情況，並比較兩組患者在上述時間點HBsAg水平分布情況。
2結果
TDF治療第1年和2年時HBeAg陽性患者HBV DNA陰轉率均顯著低於HBeAg陰性患者(第1年：65.8% vs 81.0%，χ2=4.676，P＜0.05；第2年：87.7% vs 98.8%，P＜0.05)，TDF治療3年兩組HBV DNA陰轉率差異無統計學意義(97.3% vs 100%，P＞0.05)。
HBeAg陽性和HBeAg陰性患者的基線HBsAg水平分別為10633.6(2084.8~24005.7)IU/ml和1402.8(311.0~2863.5)IU/ml，經過TDF治療3年後HBsAg水平分別降至1 534.9(912.7~5885.9)IU/ml和677.8(119.4~1974.8)IU/ml，組間差異有統計學意義(F=25.456，P＜0.001)。
HBeAg陽性患者第1年中位HBsAg下降值[1856.5(158.4~12103.1)IU/ml]顯著高於第2年[879.8(130.5~2382.5)IU/ml]和第3年[479.9(95.0~1662.4)IU/ml](F=10.972，P＜0.001)，HBeAg陰性患者HBsAg下降速度前後差異無統計學意義(F=0.513，P＞0.05)。
此外，TDF治療3年，59.2%的患者達到HBsAg＜1500IU/ml，HBsAg轉陰率為1.3%。
圖1 各治療時間點上HBV DNA陰轉率
圖2 HBsAg水平動態變化
3討論
根據目前關於TDF的臨床研究報導，其可強效持續抑制病毒複製，具有高耐藥屏障。本研究通過對西安交通大學第二附屬醫院157例使用TDF抗病毒治療的CHB患者進行真實世界的回顧性分析，發現整體上患者的血清HBV DNA定量和HBsAg水平在TDF治療中呈逐漸下降趨勢，與既往研究[3-4]結果一致。但在HBeAg陽性患者中，TDF治療3年有2.7%的患者尚未實現HBV DNA陰轉，HBV DNA處於低水平複製狀態。既往有針對恩替卡韋(ETV)和TDF的真實世界研究[5]認為，無論HBeAg狀態如何，ETV和TDF治療的初治CHB患者完全病毒學應答率通常在90%以上。隨著檢測技術的創新和發展，HBV DNA檢測下限逐漸被突破，既往認為「HBV DNA陰性」的部分患者被證實有低水平的HBV複製，這部分低病毒血症(LLV)狀態患者檢出率逐漸提高。
LLV定義為抗病毒治療48周後可持續或間歇檢測到低水平的HBV DNA，即高於檢測下限但＜2000IU/ml[6]，國內認為檢測下限為10IU/ml或者20IU/ml[7]，美國肝病學會制定的檢測下限為10IU/ml[8]。有學者[9]認為LLV可能和NUC不能完全阻斷DNA鏈的合成有關。此外，隨著用藥時間的延長，近年來已有文獻[10]報導TDF耐藥的現象，持續的病毒血症可能與HBV耐藥相關突變、基線HBeAg陽性狀態、初始高病毒定量等因素有關[11]。LLV狀態的CHB患者繼續原方案治療短期內有病毒學突破和耐藥風險，長期存在肝病進展風險[6]。對於這部分患者的管理，有專家建議治療過程中儘可能的提高患者依從性，定期行高靈敏度HBV DNA檢測，積極調整抗病毒治療方案，以獲得更高的完全病毒學應答率及更好的長期預後[7]。針對此類患者需排查是否存在不規範用藥，並考慮病毒基因型檢測、耐藥相關突變基因檢測以及更換抗病毒方案或者聯合抗病毒治療。
進一步分析顯示，HBeAg陽性患者相較HBeAg陰性患者年齡更輕，這與此前研究結果類似[12]，但不排除與研究樣本量較小有關，擬在後續研究中繼續擴大樣本量進一步分析。HBeAg陽性患者基線及各個治療時間點上HBV DNA定量和HBsAg水平顯著高於HBeAg陰性患者，這可能與慢性HBV感染的自然史有關[13]。在慢性HBV感染中，HBeAg陽性慢性感染期屬於早期階段，機體對病毒處於免疫耐受狀態(免疫耐受期)，表現為高HBV DNA定量和高HBsAg水平。隨著病毒不斷複製，宿主對病毒的免疫耐受狀態打破，免疫系統識別並攻擊HBV，進入免疫清除期，HBsAg和HBV DNA水平逐漸下降，病程逐漸由HBeAg陽性階段轉換為HBeAg陰性階段，進入免疫控制期及HBeAg陰性肝炎期[14]。
本團隊此前研究[4]發現，CHB患者使用ETV抗病毒治療，血清HBsAg水平的下降呈現出「快速下降期」和「緩慢下降期」兩個階段，本研究中僅在HBeAg陽性患者中有類似發現。TDF治療中，HBeAg陽性患者第1年HBsAg水平下降明顯快於第2年和第3年，可見HBeAg陽性患者HBsAg水平的下降呈現先快後慢；而在HBeAg陰性患者中HBsAg水平雖然整體上呈現逐漸下降，但前後下降速度無明顯變化。表明TDF和ETV在降低HBsAg方面並不一致，其機制有待進一步探討。治療全程HBeAg陽性患者HBsAg水平下降速度顯著快於HBeAg陰性患者，與Zoutendijk等[15]的研究結果相似。HBsAg的分泌機制或許可以解釋NUC治療過程中HBsAg下降呈現出的「先快後慢」的現象：血清HBsAg不僅來自具有轉錄活性cccDNA的信使RNA，而且還來源於整合的HBV DNA序列[16]。這些HBsAg或與病毒核衣殼結合以含有HBV DNA的病毒粒子包膜的形式分泌到血液循環中，或以無病毒核衣殼的空HBsAg亞病毒粒子的形式直接分泌到血液循環中。當血清HBsAg水平很高時，相當大比例的HBsAg可能來自含HBV DNA的病毒粒子[17]，在NUC治療期間，強效快速的抑制病毒複製將導致含有HBV DNA的病毒粒子急劇減少，繼而引起HBsAg快速減少，因此表現為TDF治療第一年，HBsAg水平下降速度最快。隨著時間的推移及病毒定量的降低，血清中HBsAg相對更多是來自cccDNA或整合的HBV DNA序列，以及空HBsAg顆粒的分泌，但這些途徑受NUC治療的影響很小[18]。這可以解釋本研究在隨後幾年的TDF治療中，HBsAg下降速度明顯放緩。
然而，作為逆轉錄酶抑制劑，即使ETV、TDF或富馬酸丙酚替諾福韋酯(TAF)等一線NUC，均不能直接抑制cccDNA的轉錄活性，很難獲得HBsAg的清除[19]，本研究中使用TDF治療3年，僅有1例(1.2%)患者實現HBsAg清除。這就意味著為實現HBsAg清除而有必要另闢他徑，即與其他機製藥物聯合使用，如免疫製劑、干擾素等。近年來，慢性B型肝炎臨床治癒(功能性治癒)專家共識[20]和指南[1]中，肯定了聚乙二醇干擾素α(PEG-IFNα)在降低HBsAg和實現HBsAg清除方面的良好療效，並將HBsAg＜1500IU/ml作為PEG-IFNα治療的優勢人群，對於獲得低HBsAg水平和低HBV DNA定量的NUC經治患者，序貫或聯合PEG-IFNα可顯著增加HBsAg陰轉率和血清學轉換率。TDF治療3年，HBsAg＜1500IU/ml的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者比例高達47.9%和69.0%，這為PEG-IFNα的使用帶來更多的潛在優勢患者，從而進一步實現臨床治癒[21-23]。
總之，TDF作為一線抗HBV藥物，治療期間HBV DNA定量和HBsAg水平均不斷下降，其療效值得肯定。CHB患者使用TDF治療3年，近一半患者可以達到HBsAg＜1500IU/ml，從而成為未來臨床治癒的優勢人群。對於長期使用TDF但仍未獲得HBV DNA陰轉的患者需密切觀察。
引證本文
魯瑞, 黨雙鎖, 劉怡欣, 等. 富馬酸替諾福韋酯治療的慢性B型肝炎患者3年血清HBV DNA和HBsAg的動態變化[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2022, 38(10): 2224-2229.
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來源：肝膽相照平台