衣殼組裝調節劑（CAMs）、siRNa和ASO是正在臨床開發中比較熱門的新藥物靶點，許多人問，基於這些靶點產生的候選藥物，科研人員主要是基於哪些方向入手開發的？
B肝藥物開發，淺談衣殼組裝調節劑，已驗證的機制和未達預期原因
這就要從B肝病毒生命周期說起。HBV屬於嗜肝DNA病毒科，由一個脂質包膜和一個含有部分雙鏈鬆弛環狀DNA（rcDNA）的蛋白質包膜組成，它由一條完整的負鏈和一條不完整的正鏈組成。HBV通過Na+牛磺膽共轉運多肽(NTCP)受體進入肝細胞；rcDNA被釋放並進入細胞核，在那裡被宿主的酶修復並轉化為共價閉合環狀DNA（cccDNA）。
部分HBVDNA還可以整合到宿主基因組中，這是HBV誘導肝細胞癌變的主要原因。cccDNA是一個微型染色體，作為主要的HBV複製機制，其表達可以通過表觀遺傳學變化來調節。
基於HBV複製周期的潛在藥物靶點就包括了衣殼組裝調節劑（CAMs）、核酸聚合物（NAPs）、小干擾RNA（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）等等。目前，全球標準療法——核苷（酸）類似物（NUCs）也稱為HBV聚合酶抑制劑，這類化合物的作用機制不針對cccDNA，它的長期使用可使DNA合成受到抑制，進而減少了細胞核中可用新核酸聚合體來補充cccDNA池。
衣殼組裝調節劑（CAMs），它們通過誘導核心蛋白的異構變化來抑制HBV衣殼，從而導致非感染性病毒顆粒（空核衣殼）形成。由於產生了異常的核衣殼，作為一種次要的作用機制，CAMs還應該減少核衣殼向細胞核的販運，最終減少cccDNA庫和B肝表面抗原（HBsAg）。
另一大類就是以沉默RNA策略的siRNA和ASO。伴隨GalNAc結合出現，許多結合的ASO與siRNA都正在進行臨床評估中，到目前為止，這些沉默RNA化合物已表現出可以導致靶蛋白產生大幅減少的開發優勢。
CAMs是一大類，以臨床階段生物製藥公司（Aligos Therapeutics）的ALG-000184為例，它是一種II類CAM。研究人員在對其不同的劑量的28天評估中（分別是10毫克、50毫克、100毫克以及500毫克），受試者的HBVDNA以及HBVRNA水平迅速大幅下降，但B肝表面抗原水平沒有任何變化。目前，184正在1b期研究中。
AB-836是楊梅生物製藥公司（Arbutus Biopharma）研發的第三代CAM，同樣未報告B肝表面抗原水平明顯下降，並因在額外開展的1期研究出現額外安全信號，於去年11月初宣布終止。
總體來看，過往全球CAMs在聯合核苷類期間，科研人員的確觀察到了CAM+NA組合療法相比於單用核苷類，可以增強對HBV複製的抑制，包括大幅深度調降HBVDNA和HBVRNA水平，但促使產生這種活性作用的機制和B肝表面抗原水平下降並無關聯性。
因此，雖然都屬於新機制候選藥物，有著諸多不確定性，但這些化合物的開發前景還是不盡相同的。當然，這些都是基於已完成臨床前或臨床試驗數據對CAMs的認識，也期待更多新型CAM可以在概念驗證中證明其多重機制。