編者按
近年來，國內外專家學者對於慢性B型肝炎（CHB）擴大抗病毒治療已基本達成共識，指南均逐步放寬治療適應證，但仍有相當數量的CHB患者因不符合現有標準而未能接受治療。在抗病毒治療的新時期，如何把握好治療適應證是我國臨床醫生當前所面臨的重要挑戰。
第九屆華夏上海肝病論壇上，北京大學醫學部莊輝院士，以「擴大慢性B型肝炎治療的爭議」分享了擴大治療勢在必行的六大原因，以及具體的治療策略。《國際肝病》特此整理報導，以供讀者學習參考。
2016年以前，是否應當擴大抗病毒治療指征仍存在較大分歧，而2016年以後，越來越多證據表明，擴大抗病毒治療指征是必要的，天平開始向擴大治療傾斜。不支持擴大治療的三條理由（療效不確定，治療費用高和長期治療依從性差）已經不具說服力，例如抗病毒治療減少肝硬化、肝癌和肝病相關死亡發生的療效是確定的；治療費用現在很低，治療可及性高；長期治療依從性差可通過對患者的教育提高。支持擴大治療的原因較為充分，主要有如下六點。
一、當前消除HBV進展與世界衛生組織（WHO）2030目標差距甚大
2016年，第69屆世界衛生大會（WHA）通過了《消除病毒性肝炎》決議，該決議提出：至2030年CHB和慢性C型肝炎（C肝）的發病率減少90%、死亡率減少65%、診斷率達到90%和治療率達到80%。但是現在的情況怎麼樣呢？2022年10月28日，Polaris發布的全球和中國消除B型肝炎（B肝）進展表明，全球B肝的診斷率僅為12.9%，治療率僅為8%，我國診斷率為22%，治療率為15%，均與WHO提出的90%診斷和80%治療目標差距甚大。
二、現行指南對CHB治療標準過嚴，不符合消除B肝要求
2019年，韓國對3624例未治療慢性HBV感染者進行多中心隊列研究，中位隨訪4.6年後發現，肝細胞癌（HCC）死亡患者中，不符合指南治療標準者占33.5%～64%。2022年，美國對54 942例有2次實驗室檢測結果的CHB患者進行分析，參照美國AASLD 2018指南、歐洲EASL 2017指南、亞太APASL 2015指南、亞裔美國人專家共識和任一標準，結果發現符合治療標準的比例最高僅為16.4%，大部分CHB患者不符合治療標準，即不能接受抗病毒治療，可見現行CHB治療標準過嚴了。
此外，嚴格按照指南標準治療，仍然可以發生HCC，特別是頭5年。雖然抗病毒治療者較未治療者的HCC發生率低，但仍然有患者發生HCC。這些患者如果早治療，也許HCC不發生或者發生率明顯降低。歐洲一項10家中心參與的隊列研究表明，接受抗病毒治療的患者中，前5年肝癌發病率高，而後5年發病率低。如果這些患者能夠提前5年治療，則HCC發病率可能會更低，這說明治療還是晚了。
另據373例HBeAg（+）CHB 8.6年隨訪研究，HBeAg血清學轉換年齡越小，累積肝硬化和HCC發生率越低。對298例CHB 108個月隨訪研究發現，＜50歲HBsAg消失者累積HCC發生率低於≥50歲者。這說明如果早治療，使HBeAg血清學早轉換，或HBsAg早消失，則CHB患者的HCC發生率可能會更低。所以，現行指南對CHB治療標準過嚴了。
三、免疫耐受期和非活動期有疾病進展風險，需要治療
以往認為免疫耐受期患者和非活動期患者是健康的病毒攜帶者，但實際上感染HBV後並沒有健康期，無論是免疫耐受期還是非活動期，均有疾病進展風險，都需要治療。
韓國的一項研究報告表明，未治療的免疫耐受期HBV感染者發生HCC、死亡或肝移植的風險明顯高於免疫活動期接受治療的CHB患者（高2.54倍至3.38倍）。另一項納入8家醫院484例連續ALT正常的高病毒血症患者（免疫耐受期）的研究同樣表明，未治療的免疫耐受期患者發生肝硬化和HCC的風險明顯高於治療的患者。
香港中文大學陳力元教授早期的一項隨機雙盲試驗證實免疫耐受期患者抗病毒治療可明顯降低HBV DNA水平，因此是有效的。台灣REVEAL-HBV研究表明，HBV DNA水平越高，發生HCC和肝硬化的風險越高。所以，如果抗病毒治療能夠明顯降低HBV DNA水平，則治療是有效的，無論HBeAg和HBsAg轉換率如何，因為患者的肝硬化和HCC風險會降低。最近陳力元教授和黃麗虹教授均提出，要對不確定期和免疫耐受期的患者進行抗病毒治療。
此外，非活動期CHB（IC-CHB）患者也同樣有發生HCC和肝病相關死亡的風險。據REVEAL-HBV研究，IC-CHB組（HBeAg陰性、HBV DNA＜10000 cp/mL，無肝硬化和HCC，ALT正常）的累積HCC發生率明顯要高於對照組（HBsAg和抗-HCV均陰性），同樣累積肝病相關死亡也是非活動期患者明顯高於對照組。
一項納入美國6家和亞太27家中心的研究，對共計18 338例（其中8914例治療，9424例未治療）無肝硬化非活動期CHB患者進行了中位數9.6年隨訪，結果表明隨著年齡增加，無論男女，肝硬化和HCC的發生率均明顯升高，特別是男性升高更為明顯。
印度的一項研究納入58例有基線肝活檢的非活動期CHB患者，在中位數時間50個月時做第2次肝活檢，發現13.8%的患者進展為顯著肝纖維化。此外，莊院士所在實驗室與廣州中醫院合作，對221例ALT持續正常、HBV DNA＜2000 IU/mL非活動期CHB患者做肝活檢，發現46%（102/221）患者有顯著肝纖維化，特別是ALT≥20但＜40 IU/mL的患者，顯著肝纖化占比高達54.1%。所以，非活動期患者也有疾病進展風險，需要治療。
四、從公共衛生理念擴大治療：減少HBV傳播和歧視，提高生活質量
根據公共衛生理念，需要擴大治療，以減少HBV傳播和歧視，提高生活質量。現有報告指出，HBV最小感染劑量，已經由原來的100拷貝降至16個拷貝，相當於3 IU HBV就可引起傳播。所以，英國、印度、希臘的學者建議採取「treat all」策略，以降低HCC、肝移植和死亡；減少傳染源，減少HBV傳播；減少B肝歧視，提高生活質量；與B肝疫苗免疫結合，實現WHO提出的到2030年消除B肝目標。
歐洲EASL 2017指南提出：開展暴露性操作、血清HBV DNA＞200 IU/mL的醫務人員可以使用核苷（酸）類似物（NA）進行抗病毒治療，以減少傳播的風險。印度於2014年就提出消除病毒性肝炎策略，其中一個重要措施就是為現有B肝和C肝患者提供免費抗病毒治療，以控制傳染源，防止HBV傳播。
五、現行抗病毒藥安全、有效、服用簡便、耐受性好、耐藥發生率低、可及性高
現行抗病毒藥物安全、有效、服用簡便、耐受性好、耐藥發生率低，且可及性高。例如我國的恩替卡韋，每月治療花費不到6元，替諾福韋酯治療每月不到18元。NA抗病毒治療無論是短期、中期還是長期均有效。短期（2年以下）可使部分患者ALT復常、HBV DNA檢測不到，HBeAg血清學轉換，組織學改善。中期治療可使組織學改善更為明顯，部分肝纖維化逆轉。長期治療可減少肝硬化、肝癌、肝移植和肝病死亡。
由於NA治療的HBsAg轉換率較低（1%～3%），所以有專家提出等可治癒HBV的新藥問世後再開始治療，但到那時候這些患者可能已經發生肝硬化和HCC了。如果現在基於現有藥物早治療，當新藥物問世後再加上，則這些患者可能會獲得功能性治癒或者徹底治癒。現已有30餘個新藥針對10靶點正在研發當中，有可能很快上市，可用於CHB治療。
六、HIV和HCV全治策略成功經驗為擴大CHB治療提供了依據
愛滋病和C肝全治療策略的成功經驗為B肝的擴大治療提供了依據。愛滋病的治療標準從2002年CD4 T細胞數＜200，到2010年＜350，2013年＜500，最後到2015年全治療，即無論CD4 T細胞數如何，只要HIV RNA陽性就啟動治療。C肝一直就是全治療策略，2004年我國制定C肝指南時就提出，只要HCV RNA陽性就治療。這兩個疾病的全治療策略，對防止疾病進展發揮了很重要的作用，也為我們擴大CHB治療提供了依據。
目前擴大CHB治療策略主要有兩種意見：一個是簡化現行指南的治療標準，由美國AASLD 2018年指南主要修訂者之一、美國南加利福尼亞大學Norah Terrault教授於2022年11月提出；另一個是全治策略，由美國B型肝炎防治基金會Robert G. Gish博士於2022年11月9日提出。
Norah Terrault教授提出的簡化現行指南治療標準主要體現在如下5個方面：①肝硬化患者無論HBV DNA和ALT水平如何，均進行治療；②免疫活動期患者，由原來ALT達到2倍正常值上限才治療，調整為現在的ALT升高就治療；③同樣，再活動期患者，由原來ALT達到2倍正常值上限才治療，調整為現在的ALT升高就治療；④年齡指標從原來＞40歲，調整為＞30～40歲，有肝硬化或有HCC家族史者均需要治療；⑤不確定期患者根據HBV DNA水平來決定是否治療。
Robert G. Gish博士提出全治策略，即HBV DNA陽性患者均治療。因為這部分患者有發生HCC、肝硬化、肝移植和死亡的風險，有傳播給他人的風險，有被歧視、生活質量降低的風險，孕婦感染者存在母嬰傳播的風險。Gish博士用4種治療策略對54 942例有2次HBV檢測結果的CHB患者進行分析，結果表明，只有HBV DNA可檢測到就接受治療（無論ALT如何）的策略才能達到WHO提出的80%治療率目標。
綜上所述，根據我國CHB現狀，建議先逐步擴大，之後再實現全部覆蓋。毋庸置疑，「Test all and Treat all（T&T）」將成為CHB診治的最終策略，這一天終會到來。