作者：陳強 張利 邱忠民
單位：同濟大學附屬同濟醫院呼吸與危重症醫學科
引用本文:陳強, 張利, 邱忠民. 胃食管反流性咳嗽的診治：共識與爭議 [J] . 中華結核和呼吸雜誌, 2022, 45(1) : 6-9. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210922-00660.
摘要
胃食管反流性咳嗽伴隨的典型反流症狀具有診斷提示性，問卷調查為有價值的篩查手段，反流監測能提供異常反流的客觀診斷依據，抗反流治療有效為確診條件。抑酸藥物仍為一線治療。神經調節劑治療難治性胃食管反流性咳嗽的益處尚需進一步明確。抗反流手術對部分有指征的患者可能為有前景的根治療法。
胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux-related cough，GERC）為慢性咳嗽的常見病因［1］。由於涉及多學科，GERC的診治在慢性咳嗽常見病因中最有難度。近年來，隨著對GERC的認識不斷深入，GERC的關鍵臨床問題已形成共識，但仍有一些爭議。
一、診斷
當慢性咳嗽患者伴反酸和燒心等典型反流症狀，或遵循指南推薦的診治流程排除慢性咳嗽其他常見病因，或針對當前的非GERC病因規範治療後效果不佳時，就要考慮GERC的可能。診斷要點是在綜合分析症狀和體徵基礎上，獲取異常胃食管反流的客觀證據，建立反流和咳嗽的因果關係。
（一）症狀特點
GERC多為乾咳或有少量白黏痰，日重夜輕，可能與進食和體位相關，但咳嗽特點的診斷價值意見不一。比較一致的認識是伴隨的反酸和燒心等典型反流症狀具有高度GERC診斷指向性［2］，並被國內外咳嗽指南推薦作為GERC的重要識別指標。不過，部分GERC缺乏典型反流症狀，或即使有反酸和燒心也並不意味著就是GERC。因此，單純依據症狀特點不足以正確診斷或排除GERC。
患者主觀感受和表達能力的差異可導致對症狀描述的易變性和不確定性，通過問卷調查定量分析相關症狀頻率和強度有助於診斷GERC。常用的胃食管反流病問卷對GERC診斷的敏感度中等，而特異度較高，問卷積分越高GERC可能性越大［3］。然而，該問卷缺乏咳嗽評估項目，對無反酸或燒心症狀的GERC沒有識別能力。Hull氣道反流問卷除典型反流症狀外，還包含咳嗽特徵和其他食管外症狀條款，評估內容比較全面，但其識別GERC的實際能力並未優於胃食管反流病問卷［4］。不過，問卷調查儘管有主觀性和診斷精度不高的局限性，但有簡單方便和可反覆進行的優勢，應該是診斷GERC的有價值參考指標，可作為經驗性治療或者選擇有創胃食管反流輔助檢查前的篩查手段。
（二）輔助檢查
1. 胃食管反流監測：24 h食管pH監測和食管阻抗-pH監測能探測異常酸反流，提供反流與咳嗽可能因果關係的信息，為指南推薦的敏感和特異GERC輔助檢查。食管阻抗-pH監測還可識彆氣體、液體或混合反流，將反流分為酸性或非酸性（弱酸或弱鹼），查明反流物到達食管腔內的高度，與客觀咳嗽頻率測定結合可進一步提高診斷精度，優於24 h食管pH監測，已成為胃食管反流監測的金標準［5］。2018年胃食管反流病里昂共識建議的異常胃食管反流監測標準包括食管酸暴露時間>6%、症狀相關概率≥95%和24 h反流總次數>80次［5］。我國新修訂的咳嗽的診斷與治療指南（2021）［1］參考里昂共識，在診斷標準中也用食管酸暴露時間取代了重複性差的DeMeester積分。基於上述新標準的GERC診斷敏感度和特異度分別為93%和64%［6］。由於如何解釋反流監測結果尚未達成一致意見，美國胸科醫師學會（American College of Chest Physicians，ACCP）和歐洲呼吸學會（European Respiratory Society，ERS）的咳嗽指南沒有推出類似的GERC診斷標準。我國咳嗽指南修訂時提出明確的GERC診治標準是非常有益的嘗試，增加了指南的可操作性，反映了國際上該領域的新認識和新進展，明顯提高了GERC診斷效率。雖然標準的診斷精度目前還不能完全滿足臨床需要，但為今後進一步修改完善預留了空間。
高解析度食管測壓除用於食管阻抗-pH監測前定位食管下括約肌位置，以便準確放置阻抗-pH導管外，也能測定食管下括約肌的壓力、長度、鬆弛度，評估食管-胃連接處的形態以及食管蠕動功能，協助GERC診斷和抗反流治療效果預測［5］，ERS咳嗽指南已首次將高解析度食管測壓納入慢性咳嗽診治流程［7］。
咽喉反流監測，如Dx氣道pH檢測系統，能檢測抵達咽喉部的高位酸性反流，有助於診斷反流性咽喉炎，但無法監測食管遠端低位反流，也不能識別非酸反流，僅在耳鼻咽喉頭頸外科使用。
2. 消化內鏡：消化內鏡能對食管黏膜病變進行直視檢查，結合放大內鏡和食管黏膜活檢能觀察到局部微小炎性病灶和組織學炎症改變，是診斷反流性食管炎的金標準，也是診斷GERC的有力證據［5］。其優點為特異度高，但敏感度低，不具備識別非糜爛性反流病相關GERC的能力。因此，消化內鏡並非國內外咳嗽指南推薦的GERC的標準檢查，而是缺乏胃食管反流監測技術的一種替代方法，檢查陰性不能排除GERC。
3. 上消化道鋇餐：上消化道鋇餐可見食管排鋇延緩，胃內造影劑經賁門向食管內逆流，甚至觀察到食管黏膜損傷以及食管裂孔疝的X線表現，也是診斷GERC的重要依據。然而，上消化道鋇餐對GERC的診斷敏感度和特異度劣於消化內鏡，僅在少數特殊情況下使用。
4. 生物標誌物檢測：正常的唾液、痰和支氣管肺泡灌洗液中不含胃蛋白酶，如在這些樣本中檢出胃蛋白酶可作為食管高位反流和微量誤吸的生物標誌物，提示咽喉反流。痰或支氣管肺泡灌洗液中檢出富含脂質的肺泡巨噬細胞也是咽喉反流的間接指標［8］。生物標誌物測量簡單、快速，但由於敏感度和特異度低，臨床實踐中很少應用。
二、治療
GERC的治療原則是減少反流發作時間和頻率，消除刺激反流的因素，緩解咳嗽，改善患者生活質量。治療有效是確診GERC的關鍵步驟。
1.生活方式調整：生活方式干預是GERC管理的重要組成部分。體重超重或近期體重增加者需要減肥，並戒菸酒，避免睡前進餐，停止食用可能誘發或加重反流的食物和藥物。睡眠時頭部抬高有助於減少反流［5］，但能否改善GERC尚無定論。
2.抗反流藥物治療：抑酸治療能明顯減輕胃酸和胃蛋白酶對食管、咽喉和氣道黏膜的損傷和刺激，通過抑制反流誤吸或食管-支氣管反射緩解咳嗽［1］。質子泵抑制劑為首選，可快速緩解症狀並降低復發率。不過，臨床研究有關質子泵抑制劑治療GERC的療效結論並不一致，薈萃分析也顯示質子泵抑制劑僅對部分GERC起作用，其總體益處一直有爭議。2020年ACCP和ERS咳嗽診治指南均不推薦普遍給予質子泵抑制劑治療GERC，而僅推薦用於伴反酸和燒心症狀或者有異常酸反流證據的部分患者，且認為療效也有限［7，9］。我國咳嗽指南推薦抑酸治療為GERC一線治療，依據為國內臨床觀察證實大部分GERC患者使用質子泵抑制劑獲得較佳療效［1］。事實上，新修訂的日本和韓國咳嗽指南也有應用質子泵抑制劑治療GERC的同樣推薦意見［10, 11］。我們認為國內外指南均推薦抑酸藥物為胃食管反流病首要治療措施，質子泵抑制劑對GERC無效的觀點在邏輯上難於說通。即使是弱酸反流導致的GERC，抑酸治療小幅提升反流物pH值也可明顯減少高敏食管黏膜酸信號傳導，從而緩解咳嗽［12］。再則，抑酸藥物僅降低反流物的酸度和容積，但不能減少反流次數和時間，對非酸反流療效差，是目前缺乏針對食管下括約肌和胃食管連接處結構和功能異常患者的藥物治療的次優選擇。咳嗽作為胃食管反流病的食管外症狀，也可由眾多其他病因引起，抑酸治療失敗難於斷定是藥物無效還是咳嗽並非由反流引起。現有抑酸藥物臨床試驗存在納入病例差別大、樣本少且多未接受食管阻抗-pH監測的設計缺陷，是否為真正的GERC值得商榷，研究結論不一定符合臨床實際［13］。基於上述理由，我們主張對GERC患者首選質子泵抑制劑進行抑酸治療。
GERC普遍存在食管動力障礙，促胃動力藥可增加食管下括約肌的壓力和促進胃排空，應為抗反流治療的合理選擇。但目前缺乏甲氧氯普胺、多潘立酮和莫沙必利能緩解GERC的循證醫學證據。促胃動力藥通常與抑酸藥物聯用治療胃排空障礙或對抑酸治療反應不充分的GERC［7，13］。
對常規抗反流治療失敗的難治性GERC，可試用質子泵抑制劑劑量加倍或聯用神經調節劑等強化抗反流治療［14］。常用神經調節劑有巴氯芬和加巴噴丁，治療GERC均為超說明書使用。巴氯芬除鎮咳效應外，能抑制一過性食管下括約肌鬆弛阻斷酸和非酸反流，而加巴噴丁則主要抑制高敏的咳嗽中樞。有限的研究數據顯示巴氯芬和加巴噴丁作為奧美拉唑的添加療法，治療難治性GERC的成功率為53%~58%，且兩者療效相似，但加巴噴丁中樞神經系統不良反應較少，耐受性優於巴氯芬［15］。兩者的不良反應大多在3周內逐漸消退，僅少數患者因嚴重頭暈和嗜睡需要中斷治療。逐漸增加巴氯芬和加巴噴丁劑量有助於降低不良反應的發生率和嚴重程度。篩選出適合巴氯芬或加巴噴丁的難治性GERC患者群，能明顯提高治療的成功率［16, 17］。
3. 抗反流手術：抗反流手術通過人工重建食管-胃連接處的機械屏障以阻斷胃食管反流，為有前景的頑固性或難治性GERC根治療法［9］。常用的抗反流手術為腹腔鏡胃底黏膜摺疊術，成功率83%，但療效可隨術後時間延長而下降［18］。鑑於手術的有創性和GERC診斷未確立時無法保證手術效果，需要嚴格把握手術指征。下列患者可能為適宜的手術人群：GERC診斷明確且抗反流藥物治療有效，但患者不願長期用藥且有手術意願，或抗反流藥物治療無效，但包括食管阻抗-pH監測在內的多種客觀檢查確定有異常反流並與咳嗽相關，且無食管蠕動功能減退者［1，9］。近年來陸續在臨床上嘗試的經消化內鏡食管下括約肌局部射頻消融加固、縫合、矽膠注射或經口無切口胃底摺疊術等新技術具有近期療效佳、操作簡單、創傷更小和併發症少等優點，但遠期效果尚需進一步明確，可作為損傷較大的腹腔鏡胃底黏膜摺疊術前的過渡治療選擇，為後者順利實施創造條件。
總之，慢性咳嗽伴典型反流症狀具有GERC診斷提示性，問卷調查為有價值的GERC篩查手段，反流監測能提供客觀診斷證據，但抗反流治療有效才能確診GERC。雖總體益處有爭議，但抑酸藥物仍為GERC的一線治療。巴氯芬和加巴噴丁治療難治性GERC尚需更多經驗積累。抗反流手術對部分有指征的GERC患者可能是有前景的根治方法。
參考文獻（略）