絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt是PI3K–PTEN–Akt–mTOR信號通路的關鍵分子，靶向Akt通路一直以來都是癌症靶向治療的研究熱點，基於Akt蛋白在信號通路中的核心作用，多個Akt化學小分子抑制劑已經被發明出來，部分已經進入了臨床2期實驗。然而，相比於其它的靶向治療手段，譬如靶向EGFR、BRAF和BCR–ABL等，快速出現的耐藥性和較大的細胞毒性導致Akt通路抑制劑的臨床應用遇到了更大的挑戰和困難。此外，Akt靶向藥物大都是結合在Akt激酶活性區域，而Akt其它功能域的靶向藥物還幾乎沒有，由此降低了藥物使用的可選擇性。因此，全面的闡明Akt通路調控的生化機制和翻譯後修飾的生物學功能，探尋其它種類的新型Akt靶向藥物，降低Akt化學小分子藥物的使用量以防止耐藥性的產生，對於開發新的癌症靶向手段具有重要意義。
近日，武漢大學基礎醫學院李楓教授課題組與武漢大學中南醫院婦產科張蔚教授課題組合作，在Cell Reports發表了題為 The deubiquitinase OTUD1 noncanonically suppresses Akt activation through its N-terminal intrinsically disordered region 的研究論文。該研究發現去泛素化酶OTUD1能夠以不依賴於酶活性的方式抑制腫瘤細胞Akt的激活，位於OTUD1 N端固有無序結構區的36 aa短肽通過破壞Akt-PH結構域與磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸（Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3）的結合，從而干擾Akt的細胞膜定位並抑制Akt信號通路。此外，基於36 aa短肽的蛋白質藥物有望成為Akt過度活躍腫瘤的潛在治療手段。
在這項研究中，去泛素化酶OTUD1被鑑定為Akt相關蛋白，並在腫瘤細胞Akt激活時被下調。過表達OTUD1抑制腫瘤細胞Akt磷酸化，然而，它的去泛素酶活性對這種效應的影響很小。位於OTUD1 N端固有無序區的36 aa（OUN-36）與Akt-PH結構域以較高的親和力結合，阻斷了PIP3識別Akt-PH結構域的胺基酸殘基。與這一發現一致的是，OUN-36能夠抑制Akt向細胞膜的富集，並顯著抑制Akt磷酸化，且這種抑制效應不受生長因子刺激的調控。OTUD1通過OUN-36抑制Akt過度活躍腫瘤細胞的增殖，如PIK3CA驅動突變和/或PTEN缺失突變的腫瘤細胞。更重要的是，基於OUN-36的蛋白藥物治療有效地消除了MK-2206抑制Akt後的負反饋激活，並使癌細胞對化療和免疫治療敏感。
該研究揭示了去泛素酶OTUD1以不依賴酶活性調節Akt活性的分子機制，並提出了一種潛在的基於通過靶向Akt-PH結構域設計的短肽藥物的癌症治療策略。
武漢大學基礎醫學院李楓教授和武漢大學中南醫院婦產科張蔚教授為論文共同通訊作者，武漢大學臨床醫學八年制博士研究生樊冠蘭和武漢大學基礎醫學院碩士研究生王凡為論文的共同第一作者。感謝國家蛋白質科學中心（北京）張令強研究員對本研究的實驗材料提供重要幫助。
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https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111916
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