作者：於佳佳 唐神結
單位：首都醫科大學附屬北京胸科醫院結核病臨床醫學中心 北京市結核病胸部腫瘤研究所
引用本文: 於佳佳, 唐神結. 耐多藥/利福平耐藥結核病化學治療年度進展2022 [J] . 中華結核和呼吸雜誌, 2023, 46(1) : 62-66. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20221030-00853.
摘要
目前，我國耐多藥/利福平耐藥結核病（MDR/RR-TB）的發病人數居世界第四位，防治形勢依然十分嚴峻。化學治療作為MDR/RR-TB治療的最重要手段，國內外同道在2022年度對此進行了一系列研究和探索。化學治療新藥delpazolid、sutezolid、telacebec及我國自主研發的抗結核新藥吡法齊明、舒達吡啶、JBD0131等尚處於臨床試驗階段。對貝達喹啉、利奈唑胺、德拉馬尼、普托馬尼等已上市藥物的有效性、安全性、耐受性、不良反應和耐藥問題等進行了廣泛的研究。同時，各國學者對以新藥為核心的不同化學治療新方案也進行了較為深入的探討。本文就2021年10月至2022年9月的以上進展作一綜述。
近1年來，結核病的治療進展主要集中在耐多藥/利福平耐藥結核病（multidrug/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB）化學治療方面。據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）2022年全球結核病報告顯示［1］，全球2021年新發MDR/RR-TB患者45萬例，MDR/RR-TB治療成功率僅為60%。目前，MDR/RR-TB的治療仍然存在療程長、治療費用高、不良反應大、治癒率低等問題，是結核病防治工作者所面臨的棘手難題。本文對（2021年10月1日至2022年9月30日）國內外有關MDR/RR-TB化學治療藥物和方案重要文獻進行綜述，希望對國內同道有所幫助。
一、化學治療新藥
（一）尚在臨床試驗中的藥物
目前有10餘種抗結核治療新藥正在臨床試驗中。2022年已有數種新藥臨床試驗研究結果發布，包括2種新噁唑烷酮類和1種咪唑並吡啶類藥物。delpazolid（LCB01-0371）為新噁唑烷酮類藥物，殺菌藥，其與結核分枝桿菌23rRNA結合從而抑制蛋白質合成。韓國學者Kim等［2］進行的1項delpazolid早期殺菌活性（early bactericidal activity，EBA）研究發現，應用800 mg 1次/d、400 mg 2次/d、800 mg 2次/d、1 200 mg 1次/d後，CFU每天下降值分別為（0.044±0.016）、（0.053±0.017）、（0.043±0.016）、（0.019±0.017）log CFU/ml，表明其EBA良好，且未發生與研究藥物有關的嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）。另一種新噁唑烷酮類藥物sutezolid（PNU100480）人體試驗結果顯示具有良好的安全性和耐受性［3］。telacebec（Q203）為咪唑並吡啶類藥物，通過抑制結核分枝桿菌ATP合成而發揮殺菌作用。其作用靶點為細胞色素B亞單位，使細胞內的ATP迅速耗竭。Ⅰ期臨床試驗結果顯示，不同劑量的telacebec受試者均可耐受，且未發生SAE。其達峰時間2.0~3.5 h，且濃度-時間曲線下面積（area under the concentration-time curve，AUC）值與其劑量成正比［4］。我國自主研發的1.1類新藥吡法齊明（pyrifazimine，TBI-166）、舒達吡啶（sudapyridine，WX-081）具有良好的抗結核分枝桿菌及耐藥結核分枝桿菌作用，目前尚在進行臨床試驗研究，期待其能早日應用於臨床［5, 6, 7, 8］。而另一由我國研製的德拉馬尼類同劑JBD0131對MDR-TB菌株也具有較強的抗菌活性，其最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）值為0.004~0.250 mg/L，MIC50為0.011 mg/L，MIC90為0.035 mg/L，MDR-TB與藥物敏感結核分枝桿菌菌株之間MIC值差異無統計學意義。口服吸收良好，無明顯蓄積，QT間期延長不明顯。Ⅰ期臨床試驗已在中國完成（CTR20202308）［9］。
（二）已上市的藥物
利奈唑胺（linezolid，Lzd）是噁唑烷酮類抗生素，用於治療革蘭陽性球菌引起的感染。近年來，WHO及我國指南推薦作為治療MDR/RR-TB的核心藥物。2022年中華醫學會結核病學分會更新了「利奈唑胺抗結核治療專家共識」［10］。新共識中包含了Lzd的分子結構與作用機制、藥效學研究、藥代動力學研究、臨床應用研究、適應證、禁忌證及相對禁忌證、劑量、用法及化療方案的制定、不良反應和臨床應用注意事項等部分，尤其是添加了Lzd的耐藥機制，並根據推薦意見分級的評估、制訂及評價方法對醫學證據進行評級和推薦。該共識對指導Lzd在我國的臨床應用起到了重要作用。Lzd可引起骨髓抑制、周圍神經炎和視神經炎等不良反應［11］。一些研究發現，Lzd血藥濃度>2 mg/L時容易引起嚴重不良反應，將Lzd每天使用劑量從1 200 mg減少到600 mg可預防60%患者發生嚴重貧血（90%CI45%~72%），建議最佳給藥方案為：體重<50 kg患者為450 mg/d，≥50 kg患者為600 mg/d［12, 13, 14］。我國共識推薦的降階梯療法和中低劑量療法均可供選擇［10］。中國學者Qiao等［15］採用以Lzd為基礎的化療方案治療耐多藥脊柱結核術後患者取得了滿意的臨床療效，但不良反應發生率較高。
硝基咪唑類兩種新藥德拉馬尼（delamanid，Dlm）和普托馬尼（pretomanid，Pa）已應用於臨床。Dlm已在我國上市，從臨床應用情況來看其治療MDR/RR-TB具有一定的臨床療效，安全性也比較好。1項薈萃分析系統性全面評估了Dlm治療MDR-TB的有效性和安全性。結果顯示，在22項觀察性研究中，含Dlm方案的總治療成功率為80.9%（95%CI72.6%~87.2%），而含Dlm和Bdq方案的總治療成功率為75.2%（95%CI68.1%~81.1%）；在3項試驗性研究中，含Dlm方案的總治療成功率為72.5%（95%CI44.2%~89.8%）；含Dlm方案QTc間期延長發生率為2.4%（4/165），而含Dlm和Bdq方案QTc間期延長發生率為12.8%（55/427）［16］。一些研究顯示，即使是嬰幼兒應用Dlm也是安全的［17, 18, 19］。WHO在兒童及青少年結核病治療指南中明確指出，Dlm可應用於3歲以下的兒童［20］。研究顯示，Pa具有良好的早期殺菌活性，含Pa方案治療耐多藥結核病的成功率均在90%以上［21］。來自1項Ⅰ期臨床試驗研究顯示，中國人群的耐受性良好，且藥代動力學指標與他國人群基本一致［22］。相信Pa不久將會在我國上市。
研究最為活躍且最受關注的抗結核新藥還是近50年來第1個上市的抗結核新藥貝達喹啉（bedaquiline，Bdq），2022年度有關Bdq治療MDR/RR-TB的相關文獻多達100餘篇，充分展示了該藥得到了廣泛的臨床應用和業界的普遍認可。隨著Bdq在臨床上的應用，其耐藥問題也受到了關注。研究顯示，Bdq耐藥發生率在3.8%~15.3%，主要與Rv0678基因突變有關，同時與不良治療結局也有相關性，部分耐藥為原發性耐藥，也有為Bdq治療過程中出現的耐藥，因此，應引起臨床高度重視、規範使用Bdq［23, 24, 25, 26, 27］。QTc間期延長是Bdq治療過程中值得關注的不良反應。有研究顯示，Bdq引起QTc間期延長最高值是在治療第3個月，與基礎值相比平均延長34.06 ms，有15.2%（16/105）患者QTc間期>500 ms需要停用Bdq，其中僅有6.7%（7/105）需要永久性停用［28］。另有研究顯示，Bdq與Dlm合用不明顯延長QTc間期［29］，而Bdq與氯法齊明（clofazimine，Cfz）合用是QTc間期延長的主要原因［30］，Cfz引起的QTc間期延長問題應引起臨床高度關注［31］。高齡、低體質量指數、低鈣血症更容易導致QT間期延長，對於這類患者應密切監測心電圖變化［32］。目前較為一致的意見是，在出現QTc間期>500 ms時需要停用可引起QTc間期延長的藥物，尤其是重度QTc間期延長（QTc間期>500 ms伴較基線增幅≥60 ms）時應立即停藥，待QTc間期恢復到500 ms以下時根據患者具體情況可謹慎再次加用［33］。停藥後如果再次應用Bdq時，是使用負荷劑量（即400 m/d）還是接著使用間歇維持劑量目前尚未有確切的結論。有研究認為，對於中斷治療不足2周者，不需要重新給予負荷劑量；對於中斷時間在2周~1個月、1個月~1年、1年以上時，建議分別給予3 d、1周、2周的負荷劑量［34］。也有學者建議，當中斷發生在治療第3~72周且停藥不超過6周時，需要給予2周200 mg/d的負荷劑量；若停藥超過8周，則需要給予2周400 mg/d的負荷劑量［35］。目前，我國在這方面的研究報導罕見，需要開展基礎與臨床研究並積累更多的經驗，從實際情況來看，以上2種推薦都可供國內同道借鑑與參考。關於Bdq在兒童耐藥結核病方面的應用，WHO曾推薦用於6歲以上的兒童，根據近年來的最新研究結果，2022年WHO建議6歲以下的兒童也可使用Bdq［20］。
二、化學治療新方案
隨著抗結核新藥的開發與臨床應用，研製療程更短、高效且安全的MDR/RR-TB化學治療方案是近年來國內外研究的熱點。
（一）WHO推薦的治療新方案
2022年5月，WHO根據近年來的最新研究結果發布了《耐藥結核病治療關鍵變化快速通訊》［36］，推薦了4套MDR/RR-TB短程治療方案，包括2個9個月全程口服方案，方案一：4~6 Bdq-Lfx（Mfx）-Eto-Cfz-Z-Hhigh-E/5Lfx（Mfx）-Cfz-Z-E（註：Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Eto：乙硫異煙胺；Z：吡嗪醯胺；Hhigh：高劑量異煙肼；E：乙胺丁醇；數字代表時間：月；下同），方案二：4~6 Bdq-Lfx（Mfx）-Lzd-Cfz-Z-Hhigh-E/5Lfx（Mfx）-Cfz-Z-E；以及2個6個月全程口服方案，方案一：6 Bdq-Pa-Lzd，6 Bdq-Pa-Lzd-Mfx。但這些方案是否適合於中國人群尚需進行臨床驗證，另外，開發研製適合中國國情的耐藥結核病短程治療方案更是當務之急的首要任務。
（二）含Bdq全程口服方案
Bdq是治療 MDR/RR-TB的核心藥物。為比較含Bdq全程口服9~12個月短程方案（Bdq組）和含注射劑9~12個月短程方案（注射劑組）治療RR-TB患者的治療效果，Ndjeka等［37］研究發現，Bdq組（688例）中有1%（4/688）患者治療失敗或復發，6%（44/688）患者失訪，24%（162/688）死亡，注射劑組（699例）的以上指標分別為2%（17/699）、12%（87/688）和28%（199/688），Bdq組優於注射劑組。Bdq組治療成功率為70%，高於注射組（57%），失訪率（6%）也低於注射劑組（12%）。也有研究結果顯示，含Bdq 6個月全口服短程方案治療MDR/RR-TB患者治療成功率達75%（33/44），高於含注射劑長程方案（69.8%，30/43）。同時，Bdq 6個月全口服短程方案因不良反應中斷治療率（32.1%，17/56）低於含注射劑長程方案（56.4%，31/55）［38］。這些研究結果表明，含Bdq 6個月全程口服和含Bdq全程口服9~12個月短程方案具有高效、安全等特點，即使為耐氟喹諾酮類藥物的MDR/RR-TB也能獲得較為滿意的臨床療效［39］。
（三）含Bdq和Dlm全口服短程方案
Bdq和Dlm是作用機制不同的兩種抗結核新藥，但兩者均可引起QT間期延長，因此，這兩種藥物是否能同時使用一直是困擾廣大臨床醫生的難題。當同時用於治療MDR/RR-TB時，可能存在較低的風險收益比。1項包括16個國家的多中心前瞻性觀察性研究結果顯示，使用含Bdq和Dlm方案的2 296例MDR/RR-TB患者中，最常見的不良反應為周圍神經炎（26.4%），其次為電解質紊亂（26.0%）和聽力下降（13.2%），而這些不良反應主要與注射劑及Lzd有關。QT間期延長的發生率僅為2.7%［29］。來自1項14個國家的隊列分析顯示，含Bdq和Dlm全程口服短程方案治療MDR-TB獲得了78.2%（358/458）的治療成功率。常見不良反應為周圍神經炎和電解質紊亂，QT間期延長的發生率僅為1.5%［40］。也有研究發現，含Bdq和（或）Dlm全程口服短程方案治療MDR-TB的痰培養陰轉率（83.8%，526/625）與含注射劑方案相仿（85.5%，425/497）［41］。這些研究結果充分表明，Bdq和Dlm同時使用可提高療效，同時不會延長QT間期，建議對於存在氟喹諾酮類藥物或 Lzd耐藥以及因各種原因選藥困難的MDR/RR-TB患者可優先選擇同時應用這兩種藥物以組成有效的治療方案。
（四）含Bdq-Dlm-Lzd全口服短程方案
對於氟喹諾酮類藥物或二線注射類藥物耐藥的MDR-TB患者有時難以組成有效的治療方案。來自印度的1項研究顯示，含Bdq-Dlm-Lzd全程口服6~9個月短程方案治療153例氟喹諾酮類藥物或二線注射類藥物耐藥的MDR-TB患者，91%（139/153）患者結局良好；9%（14/153）出現不良結局，包括死亡4例、更改方案7例、細菌學未轉陰2例、中斷治療1例。治療過程中，52%（85/153）患者出現骨髓抑制，42%（69/153）患者報告周圍神經病變，QTc間期無一例超過500 ms［42］。南非1項研究表明，含Bdq-Dlm-Lzd全口服短程方案可明顯降低RR-TB患者的病死率［43］。Bdq、Dlm和Lzd是目前在我國上市的僅有3種抗結核新藥，也是對結核分枝桿菌及耐藥菌具有殺菌作用的藥物，至今耐藥率還很低，儘管WHO指南將Dlm列為C組藥物，但對於難治性或高度耐藥的MDR/RR-TB時推薦使用。
（五）BPaL全口服6個月短程方案
目前，Pa只用於含Bdq、Pa、Lzd組成的6個月BPaL（註：B：Bdq；L：Lzd）方案中，治療無法組成有效治療方案的MDR-TB、前廣泛耐藥（pre-extensively drug-resistant tuberculosis，pre-XDR-TB）和廣泛耐藥結核病（extensive drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）取得了滿意的臨床療效，而且治療費用大幅度減少［44, 45, 46］。然而，由於該方案Lzd使用的劑量為1 200 mg/d，不少患者往往由於不良反應不能堅持治療。為探討BPaL方案中Lzd的最適劑量，Conradie等［47］在BPaL方案中採用不同劑量、不同療程的Lzd治療pre-XDR-TB和XDR-TB患者。結果顯示，Lzd 1 200 mg/d治療26周組、1 200 mg/d治療9周組、600 mg/d治療26周組、600 mg/d治療9周組的治療成功率分別為93%、89%、91%、84%；周圍神經炎的發生率分別為38%、24%、24%、13%；骨髓抑制的發生率分別為22%、15%、2%、7%；Lzd改變劑量率分別為51%、30%，13%和13%。Lzd 1 200 mg/d治療26周組有4例出現視神經炎。作者認為，Lzd 600 mg/d治療26周風險/效益比最佳。這樣的結果與前述關於Lzd的劑量研究是一致的。當然，這種BPaL組合固定方案有其利弊，而對BPaL方案進行補充與完善將會是今後的研究方向［48］。
綜上所述，一些尚在臨床試驗中的抗結核新藥具有良好的安全性、藥效學及藥動學指標。Bdq、Lzd、Dlm、Pa等已上市藥物選擇合理劑量具有高效、不良反應小等優點。以新藥為核心藥物組成的多個全程口服方案也取得了滿意的臨床療效，安全性也比較好。從目前研究的情況來看，全程口服短程方案是目前以及今後MDR/RR-TB治療的趨勢。然而，至今我國還沒有關於全程口服短程方案的研究報導。WHO推薦及國際上研究的這些方案是否適合於中國人群尚需進行大樣本的臨床驗證，另外，開發研製適合中國國情的安全且高效的全程口短程方案更是迫在眉睫的首要任務。
參考文獻（略）