2022年12月30日，我國批准進口了默沙東生產的莫諾拉韋。莫諾拉韋是一種抑制新冠病毒（SARS-CoV-2）複製的核苷類似物。劑量為800mg(200mg的膠囊4粒)，口服，一天兩次，中間間隔12小時，持續口服5日。5日的費用為1500元/盒。應在診斷新冠病毒感染後、症狀發作5日內儘早啟用。
目前的指南（美國）對於存在進展至重症風險的有症狀的門診患者，優先推薦使用輝瑞生產的Paxlovid，（3期臨床試驗證實能降低住院或死亡相對風險88%），或另一種備選抗病毒藥物，瑞德西韋(相對風險降低87%，未在我國上市)，若無法使用優選的抗新冠病毒藥物或其他備選藥物，才會考慮使用莫諾拉韋（相對風險降低31%），這是因為在減少新冠患者住院或死亡方面，前兩種藥物的療效高於莫諾拉韋。
一、莫諾拉韋3期臨床試驗：降低未接種疫苗的新冠感染患者死亡或住院風險約31%
莫諾拉韋3期臨床試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。納入5日內出現輕至中度新冠病毒感染、有至少1項重症危險因素、未接種疫苗的非住院成人患者。主要療效終點為29天內的住院率或死亡率，主要的安全性終點為不良事件發生率。
共有1433名受試者進行了隨機分組：716人接受莫諾拉韋治療，717人接受安慰劑治療。試驗結果顯示莫諾拉韋使住院或死亡風險降低了約31%(HR 0.69，95%CI 0.48-1.01)；莫諾拉韋組與安慰劑組的複合結局發生率分別為6.8%和9.7%，前者有降低趨勢、但差異未達到統計學意義。兩組間藥物相關不良事件率相似。
莫諾拉韋3期臨床試驗是針對未接種疫苗的人群。對已接種疫苗或者既往感染過新冠病毒的人群，莫諾拉韋的療效如何呢？
二、英國PANORAMIC臨床研究：莫諾拉韋沒有降低已接種疫苗的新冠感染患者的住院率和死亡率，但可以改善症狀，降低病毒載量
PANORAMIC臨床研究的目的是確定莫諾拉韋是否能減少已接種疫苗的社區患者的入院率和死亡。
PANORAMIC是一項在英國開展的多中心、開放、前瞻性、隨機對照研究。參與者為出現症狀後5天內已確診新冠病毒感染的社區患者，要求年齡≥50歲或有相關合併症的≥18歲的患者。參與者被隨機分配(1:1)接受莫諾拉韋持續5天+常規護理或僅接受常規護理。觀察隨訪28天。研究的主要結局是28天內患者的全因住院或死亡情況。
在2021年12月8日至2022年4月27日期間，來自莫諾拉韋 +常規護理組的12 529名參與者和來自常規護理組的12 525名參與者被納入分析。參與者平均年齡為56·6歲±12·6，92-93%的參與者接種了三劑新冠病毒疫苗。
研究結果顯示：莫諾拉韋+常規護理組和常規護理組的住院或死亡率均為1%。莫諾拉韋並沒有降低伴有進展為重症風險的已接種疫苗的社區患者的新冠病毒相關住院或死亡率。
為什麼該項研究結果和前期發表的3期臨床試驗結果不同呢？研究者分析認為，與莫諾拉韋3期臨床試驗不同，PANORAMIC參與者基本都接種了疫苗，年齡較大，感染的是奧密克戎變異株。兩個治療組的住院率和死亡率都很低。研究者認為，避免住院和死亡主要是通過廣泛接種疫苗實現的。
研究結果也顯示，常規護理中加入莫諾拉韋能促進患者恢復得更快，症狀消失的更早，向全科醫生諮詢的需求更少，莫諾拉韋可降低病毒載量，縮短病毒轉陰時間。同時，這項研究也顯示莫諾拉韋是安全的，耐受性好。
這些都是西方人的數據，那麼我們中國的研究數據是怎樣的呢？
三、香港2022年2月至4月奧密克戎流行期真實世界研究：莫諾拉韋能減少全因死亡風險，降低疾病進展風險，減少吸氧需求，更快地達到低病毒載量
2021年12月，美國FDA批准兩種口服抗病毒藥物莫諾拉韋和Paxlovid緊急使用，用於治療有進展為重症的危險因素的輕度至中度新冠病毒感染非住院患者。值得注意的是，這些臨床試驗是在奧密克戎變異株流行之前進行的。
這項研究目的是評估在以奧密克戎 BA.2亞變體為主的大流行中，輕中度新冠病毒感染住院患者使用莫諾拉韋或輝瑞生產的Paxlovid後療效如何？
這是一項回顧性隊列研究，分析了在2022年2月26日至4月26日期間因確診為新冠病毒感染而住院的香港全港患者的數據。入院日期是在確診新冠病毒之前或之後的3天內的成人住院患者納入研究。症狀出現後5天以上入院、入院時需要吸氧、有嚴重腎或肝損害的患者排除研究。主要研究結局是全因死亡率，次要研究結局包括疾病進展(全因死亡率、開始有創機械通氣[IMV]、進入重症監護病房[ICU]或需要吸氧治療)的複合結局和疾病每種單獨的進展結局，以及達到低病毒載量的時間(RT-PCR的CT值≥30)。
最終，有40776例住院患者納入研究，平均隨訪41.3天。傾向評分匹配後，研究納入
1856名接受莫諾拉韋治療的患者和1856名沒接受抗病毒藥物治療的患者（匹配對照），890名接受Paxlovid治療的患者和890名沒接受抗病毒藥物治療的患者（匹配對照）。莫諾拉韋組患者平均年齡80.8歲，Paxlovid組患者平均年齡77.2歲，均為首次感染新冠病毒。充分接種疫苗莫的患者諾拉韋組只占62.%，Paxlovid組只占10.5%。
研究結果顯示：接受莫諾拉韋治療的患者全因死亡風險較低【莫諾拉韋組每1萬人有19·98人發生，匹配對照組每1萬人有38.07人發生（p< 0.0001)】；接受Paxlovid治療的患者全因死亡風險較低【Paxlovid組每1萬人有10.28人發生，匹配對照組每1萬人有26.47人發生（p< 0.0001)】。與對照組相比，口服抗病毒藥物患者疾病進展複合結局風險較低（莫諾拉韋 HR 0.60 [95% CI 0.52 - 0.69]， p< 0.0001；Paxlovid0.57 [0.45 - 0.72]， p< 0.0001)；需要氧療患者也較少(莫諾拉韋 0.69 [0.57 - 0.83]， p= 0.0001；Paxlovid 0.73 [0.54 - 0.97]， p= 0.032)；達到低病毒載量的時間明顯縮短(莫諾拉韋1·38[95% CI 1.15 - 1.64]， p=0·0005；Paxlovid 1·38[1·07-1·79]，p= 0.013)。口服抗病毒藥物患者開始有創機械通氣和進入重症監護病房風險和對照組沒有顯著差異.。
研究表明：在新冠病毒奧密克戎BA.2流行期間，對入院時不需要氧療的住院患者，早期啟動（症狀發生5天以內）新型口服抗病毒藥物治療顯示出巨大的臨床效益，支持在這類患者中早期使用口服抗病毒藥物。
香港的真實世界研究和英國PANORAMIC臨床研究結果不一致？香港真實世界研究中的患者均是首次感染新冠病毒，且多為合併多種疾病的老年人，完成三種疫苗接種人數少。香港的真實世界研究亞組分析結果也表明，在年輕患者(≤65歲)和已完全接種疫苗的人中，抗病毒藥物使用可能缺乏顯著的益處。這也支持抗病毒藥物優先提供給老年人和未充分接種疫苗的人，這些人發展為嚴重的風險增加。
四、哪些人不能使用莫諾拉韋？
莫諾拉韋具有骨和軟骨毒性，因此禁用於18歲以下的患者。
儘管沒有人類妊娠期的數據，但動物研究顯示莫諾拉韋暴露可致動物胎仔發育異常。不推薦在妊娠期和哺乳期使用此藥；只要還有其他治療可用，也不推薦對具有生育潛能的患者使用此藥。使用莫諾拉韋之前應評估妊娠可能性。對於有生育潛能的女性，如果其月經周期不規律、不確定上次月經周期的第1日或沒有始終採用有效避孕措施，則推薦行妊娠試驗。建議女性在治療期間和治療後4日採用可靠避孕措施。與有生育潛能的女性發生性行為的男性應在治療期間和治療後至少3個月始終採用可靠避孕措施。
五、莫諾拉韋的優點
最大的優點是：不能使用Paxlovid的患者，比如嚴重肝病患者、嚴重腎病患者，正在使用和Paxlovid有嚴重相互作用藥物的患者可以使用莫諾拉韋。莫努匹韋沒有禁忌合用的藥物。無需根據肝腎功能損害情況調整劑量。
小結：
- 莫諾拉韋非首選的抗新冠病毒藥物，特別是對於已經接種三針疫苗，既往感染過新冠病毒患者和育齡期患者。
- 如果其他抗新冠病毒藥物不能使用，莫諾拉韋可以選用，特別是對於合併多種疾病的>65歲老年人，未接種三針疫苗的患者，嚴重肝、腎功能不全患者。
- 莫諾拉韋仍具有抗病毒作用，可以縮短症狀改善和核酸轉陰的時間。
- 今後還需持續關注，在新冠病毒的高突變率以及廣泛使用抗病毒藥後，抗病毒藥物耐藥性問題。
- 基於關於口服抗病毒藥物在新冠病毒患者中的安全性和有效性非常有限的數據，目前的指南將口服抗病毒藥物優先分配給疾病進展風險最高的人，主要包括患有多種並存疾病且未完全接種三針疫苗的老年人等。這是因為這些是可從抗病毒藥物中受益最多的人群。請關注我，並請分享給有需要的朋友。