原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）是一種局限於大腦、脊髓、腦脊液或眼睛的罕見非霍奇金淋巴瘤。PCNSL的總發病率為每年0.4/100000，但70歲以上的人群的PCNSL發病率高達每年4/100000。PCNSL患者會出現影響行為、人格與認知的亞急性神經系統損害，其磁共振成像（MRI）檢查多提示大腦深部結構存在孤立或多灶性病變。大多數PCNSL的組織學亞型為瀰漫大B細胞淋巴瘤。與其他解剖部位瀰漫大B細胞淋巴瘤患者相比，PCNSL患者預後較差，許多PCNSL患者一線接受甲氨蝶呤聯合化療的方案後會出現復發。
PCNSL與其他原發性腦部惡性腫瘤、神經脫髓鞘疾病和缺血性腦中風的鑑別診斷存在一定的挑戰性。PCNSL的診斷基於組織學標準和免疫組織化學檢測，依賴患者腦脊液細胞學和流式細胞術的檢測結果，並應排除CNS外淋巴瘤的存在。循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測在PCNSL診斷中處於何種地位？美國紀念斯隆凱特琳癌症中心Christian Grommes教授討論了ctDNA檢測在PCNSL診斷和疾病監測中的意義。
二代測序技術——癌症個性化深度測序分析（CAPP-seq）和定相富集變異測序分析（PhasED-seq）能夠檢測PCNSL患者血漿和腦脊液中的ctDNA。一項研究探索了這兩個測序技術在來自67例PCNSL患者的65個腫瘤樣本、119個血漿樣本和29個腦脊液樣本中的檢測效果。大部分PCNSL患者在確診時腦脊液和血漿中都能檢測到ctDNA。但是，在先前的檢測方法中，血漿ctDNA的檢測效力不如腦脊液。對於特定基因突變的檢測，ctDNA測序結果表明B細胞受體信號通路成員較易發生突變，特別是MYD88和CD79B，這與先前的研究結果一致。
該研究還報導了與腦脊液和血漿ctDNA檢測結果相關的臨床變量：較大的腫瘤體積與較高的血漿ctDNA水平相關；腫瘤位置在腦室周圍的腦脊液ctDNA濃度顯著更高；血漿ctDNA水平與患者年齡或體能狀態之間沒有相關性；皮質類固醇的使用不影響血漿中位ctDNA濃度。PCNSL患者確診時血漿ctDNA的檢測結果陽性與疾病早期進展和早期死亡的風險增加相關，82%確診時血漿ctDNA陽性患者在治療後的第一年內出現疾病進展，78%的病例在2年內死亡。研究者連續檢測了28例一線治療的患者血漿，以評估血漿ctDNA是否能作為微小殘留疾病（MRD）的標誌物。一線治療後血漿ctDNA陽性的PCNSL患者會出現疾病進展，且治療後血漿ctDNA陰性患者的無病生存期更長。
先前研究表明腦脊液中的MYD88L265P突變檢測可能有助於PCNSL的診斷。但迄今為止，基因檢測尚未納入PCNSL的常規診斷流程，只有臨床參數，主要是患者年齡和體能狀態，用於PCNSL臨床試驗的預測模型和危險分層。對於PCNSL治療後MRD的監測，該研究結果表明腦脊液中ctDNA的清除與復發/難治性PCNSL患者的持續緩解相關。
ctDNA檢測應用於PCNSL患者的臨床實踐還需要哪些工作？首先，該研究結果需在更大的PCNSL患者群體中得到驗證。其次，明確血漿與腦脊液ctDNA檢測的靈敏度和特異性差異也十分重要；當在臨床上腦脊液收集存在不安全因素時，血漿ctDNA檢測的可行性與可靠性將特別重要。最後，縮短基因組檢測周轉時間也十分重要，PCNSL延遲治療可能會導致較差的臨床結局。
二代測序技術檢測循環腫瘤DNA的研究打開了PCNSL基因組分析的大門，該檢測方法不僅能改善PCNSL的診斷與監測，還能加速針對PCNSL精準醫療的開發。
參考文獻：
Christian Grommes. Circulating Tumor DNA in the Blood: A New Frontier in Primary CNS Lymphoma? Journal of Clinical Oncology. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.22.
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