近日，《中華醫學遺傳學雜誌》（2023年第01期）在線發表了題為「CHAMP1基因變異所致常染色體顯性智力障礙40型患兒1例的分析」文章。
智力障礙（ID）是一類具有高度臨床和遺傳異質性的神經發育障礙性疾病，是全球兒童主要的致殘原因之一。ID的全球患病率約為1%，其中嚴重ID的患病率約為0.6%。常染色體顯性智力障礙40型（MRD40）是由調控染色體排列的CHAMP1基因變異所致的一種罕見的ID。智力障礙、肌張力低下、語言和運動發育遲緩是該病的特徵性表現。CHAMP1基因定位於染色體13q34區，編碼一個包含812個胺基酸的鋅指磷蛋白。CHAMP1基因變異可造成有絲分裂時染色體異常排列，進而影響其功能。近年來，二代測序( next generation sequencing , NGS ）技術被逐步用於各種遺傳性疾病的檢測，尤其適用於 ID患兒，對指導臨床治療、評估疾病預後、提供家系遺傳諮詢和產前診斷具有重要的意義。
本文中報導的病例是女孩，11月齡，豎頭不穩，坐位半前傾，扶站時雙足外翻，下肢支撐力欠佳，全身鬆軟。尋聲反應欠佳，注意力不集中，不識母親，叫名無反應。語言發育方面僅會無 意識發「ma」音。生後餵養困難，新生兒篩查和聽力篩查均未提示異常。患兒4月齡抬頭，精神、運動發育均落後於同齡兒，10月齡因「豎頭不穩，肌張力低下」於當地醫院診斷為「運動、智力發育遲緩」。外院查血、尿常規、肌電監測、血尿代謝篩查均未見異常。頭顱磁共振平掃未見異常。Gesell發育診斷評定：大運動、精細動作、適應能力、語言、社會行為發育商分別 為65、40、40、45、60。外周血染色體核型分析正常。患兒伴特殊面容：表情稍呆、眼距稍寬、內毗贅皮、人中短、上唇薄而成頂狀、下唇外翻、低位耳。（圖1）。父母均體健，否認近親婚配、家族遺傳病史。
對患兒進行外周血CNV檢測和全外顯子測序（WES）檢測，CNV-seq結果未見明顯異常，WES結果提示患兒檢測到CHAMP1基因 c.1908C>G(p.Y636*)雜合變異，為無義變異，經Sanger驗證其父母均未攜帶該變異，推測患兒為新發變異(de novo)的可能性大，但不排除父母之一存在生殖腺嵌合的情況。（圖2）根據 ACMG 指南，判定為致病性變異（PVS1+ PM2_S+PM6）。結合臨床表現和遺傳學檢測結果，患兒診斷為常染色體顯性智力障礙40型。
本文對中英文文獻已報導的34例MRD40病例進行文獻複習，其中男性14例，女性20例，中位年齡6.4歲（11.5個月～26.3歲）。所有患者均表現為智力障礙（100%)，其他常見的表現包括肌張力低下(94.1%)、語言發育滯後（85.2%)、行走時間滯後(82.4%)、特殊面容（82.4%）和眼部異常（79.4%)。34例患兒共檢出CHAMP1基因變異26個，其中無義變異16個，移碼變異8個，錯義變異1個，微缺失1個（圖3）。其中5例為 c .1489C> T ( p .Arg497*）雜合變異， c.2127T>G、c.1192C>T、c.542_543delCT變異各有2例，另有2人攜帶 c.1044delG和 c.1043G>A 變異，導致相同的 p.Trp348*改變。已發現的點變異大多為功能缺失(LOF)變異，均位於第3外顯子，且均為新發變異。
隨著年齡的增長，MRD40患兒的運動功能發育將有所改善，但言語障礙將持續存在，大多數患兒在溝通、日常生活、社會適應方面都面臨挑戰。該病目前尚無特效的治療方法，以康復治療為主，效果不佳。明確患者的遺傳學病因，為受累家庭提供產前診斷，優生優育，阻斷家族傳遞，為家庭幸福保駕護航。
圖1 CHAMP1基因Sanger測序圖 患兒攜帶c.1908C>G(p.Y636*)雜合變異，其父母均為野生型 圖2 CHAMP1基因變異位點圖 已報導的CHAMP1基因變異位點（上圖）和本研究確定的變異位點（下圖，加粗）。紅色字體表示變異位點出現不止一次。CHAMP1基因編碼的蛋白質包含5個鋅指結構（ZNF），該結構域源於Asakura等。