生存鏈強調早期識別心臟驟停和呼救、早期心肺復甦和早期除顫的有效性。然而，儘管採取了這些干預措施，大多數患者仍處於心臟驟停狀態。藥物治療，特別是血管加壓藥的使用，從一開始就被納入復甦程序。這篇敘述性綜述描述了血管加壓藥的當前證據基礎，並報告說腎上腺素 (1mg) 在實現自主循環恢復方面非常有效，但對長期結果（存活至 30 天，人數需要治療 111) 對生存有不確定的影響，具有良好的神經學結果。評估加壓素的隨機試驗，作為腎上腺素的替代或補充，和高劑量腎上腺素未能找到改善長期結果的證據。需要未來的試驗來評估類固醇和加壓素之間的相互作用。其他血管加壓藥（如去甲腎上腺素、苯麻黃鹼）的證據不足以支持或反駁它們的使用。使用靜脈內氯化鈣作為院外心臟驟停的常規干預措施與獲益無關，並可能造成傷害。外周靜脈通路與骨內通路之間血管通路的最佳通路目前是兩項大型隨機試驗的主題。不推薦心內、支氣管內和肌內途徑。中心靜脈給藥應僅限於現有中心靜脈導管在原位和開放的患者。
背景
心臟驟停的特徵是心輸出量的突然和災難性損失。在院前和住院環境中，該病症每年影響全世界數十萬人。除非及時開始復甦並迅速恢復自主循環 (ROSC)，否則很少有患者能存活下來並實現有意義的恢復。雖然生存鏈的早期部分（早期識別和求助、早期心肺復甦 (CPR) 和早期除顫）在改善心臟驟停的結果方面最有效，但許多患者仍然難以接受這些干預措施。自現代 CPR 開始以來，血管加壓藥一直用於初始復甦未能實現 ROSC 的患者。Safar 等人制定的早期臨床指南。在 1960 年代建議在醫生急救藥袋中加入血管加壓藥，包括腎上腺素、去甲腎上腺素、去氧腎上腺素、間羥胺和鈣。這篇敘述性綜述對心臟驟停期間使用血管加壓藥的最新證據進行最新總結。讀者可以參考歐洲復甦委員會和歐洲社會重症醫學指南，了解有關在ROSC後使用這些指南的詳細摘要和建議。
腎上腺素
近 150 年來，人們已經認識到腎上腺素的強效血管加壓作用。通過位於血管平滑肌細胞上的α受體起作用，腎上腺素引起血管收縮，增加主動脈舒張壓和冠狀動脈灌注壓，從而增加ROSC的機會。雖然來自動物和觀察性研究的一致且令人信服的證據支持對 ROSC 的有效影響，但腎上腺素對以患者為中心的結果（例如 30 天存活率、良好的神經系統結果和與健康相關的生活質量）的影響的確定性較低。腎上腺素對長期結果的潛在不利影響歸因於 ROSC 後心臟不穩定性增加、免疫調節變化和腦微血管血流減少。
標準劑量腎上腺素（1 毫克）
雅各布等人。在西澳大利亞領導了第一個比較腎上腺素和安慰劑在院外心臟驟停中的隨機試驗（用於心臟驟停的院前腎上腺素（PACA 試驗））。該試驗原定招募 5000 名參與者，但在 601 名參與者被隨機分配後停止招募，因為在澳大利亞和紐西蘭開展該試驗的計劃未獲成功。由於無法獲得有關治療分配的信息，隨機化後約有 10% (67) 名參與者被排除在外。試驗發現，與安慰劑相比，腎上腺素的使用顯著提高了院前 ROSC 率（8.4% 對 23.5%，比值比 (OR) 3.4（95% 置信區間 (CI) 2.0–6.5）和入院率 (13%對比 25.4%，OR 2.3（95% CI 1.4-3.6）。然而，這些早期益處並沒有轉化為長期生存率的提高或具有良好神經學結果的生存率。雖然沒有直接比較腎上腺素與安慰劑，但挪威的一項研究將 916 名院外心臟驟停的成年人隨機分為藥物使用策略和不使用藥物策略。吸毒組的大多數參與者 (79%) 接受了腎上腺素，而未吸毒組的少數參與者 (9%) 接受了腎上腺素。研究結果的模式與 PACA 試驗相似，因為藥物使用（25% 對 40%，P < 0.01）和入院（29% 對 43%，P < 0.01) 但在出院存活率或良好的神經學結果方面沒有差異。一項使用這些試驗數據比較實際接受腎上腺素和未接受腎上腺素的參與者的觀察性研究發現，腎上腺素與 ROSC 改善相關，但會降低出院存活率和更差的神經系統結果。本研究旨在強調觀察性研究的局限性和復甦時間的影響，下文將對此進行更詳細的討論。腎上腺素在心臟驟停中測量藥物管理有效性的作用的院前評估 2 (PARAMEDIC2)試驗是迄今為止進行的最大規模的心臟驟停藥物試驗。該研究在英國的 5 個國家衛生服務救護車服務中心進行。該試驗在 2014 年 12 月至 2017 年 10 月期間招募8014 名參與者。該研究顯示 ROSC 和入院存活率的結果相似（見圖 1 ）) 至於那些在 PACA 和挪威研究中看到的。PARAMEDIC2 研究首次表明，腎上腺素可改善長期生存，但這並未轉化為具有良好神經學結果的生存改善。圖1中顯示的需要治療的人數 (NNT) 摘要突出 顯示了腎上腺素對改善早期結果的顯著影響 (NNT 4–6)，但對長期結果的影響要小得多 (NNT > 100)。該試驗得到了在試驗（6 個月）內評估並外推到生命周期的成本效益分析的支持。腎上腺素組的平均成本明顯更高，平均質量調整生命年僅略高。每個質量調整生命年的增量成本效益比為 1,946,953 歐元（試驗期間）和 93,231 歐元（生命周期），超出了英國國家健康與醫療卓越研究所通常認為的成本效益閾值。該研究發現，腎上腺素組的更多參與者能夠捐獻他們的器官用於移植。在腎上腺素組中，40 名捐贈者捐贈了 115 個器官，而安慰劑組中有 24 名捐贈者捐贈了 74 個器官。當決策分析模型同時考慮對倖存者一生的直接經濟影響和對器官接受者的間接經濟影響時，平均增量成本效益比為每質量調整生命年 18,499 歐元，該值可能被視為成本-在英國環境中有效。
可電擊與不可電擊節律
PACA 和 PARAMEDIC2 試驗的薈萃分析根據初始節律是可電擊還是不可電擊來探討腎上腺素的有效性。與可電擊心律 2.30 (95% CI 1.88 -2.82) 相比，不可電擊心律患者對 ROSC 和出院存活率的影響更為明顯 (ROSC 不可電擊 OR 6.14 (95% CI 5.28–7.15)；存活率放電非電擊 OR 2.57 (95% CI 1.36–4.83) 與電擊 OR 1.26 (95% CI 0.93–1.71) 相比。一項觀察性研究從美國 Get with the Guidelines Resuscitation Registry 收集的數據中提取，探索了 34,820 名因最初可電擊節律而在院內心臟驟停的患者的生存結果。該研究發現，與國際指南相反，9,630 (27.7%) 名患者在除顫前使用了腎上腺素。除顫前用腎上腺素治療與延遲除顫密切相關（3 分鐘對 0 分鐘）。使用跨 9,011 對配對的時間依賴性傾向評分匹配，該研究發現除顫前使用腎上腺素與較低的生存機會相關（25.2% 對 29.9%；調整後的 OR 0.81（95% CI 0.74 至 0.88）和良好的神經系統生存率（18.6% 對 21.4%；調整後的 OR 0.85（95% CI 0.76–0.92））。
給藥時機
心臟驟停是時間最緊迫的醫療緊急情況之一。生存鏈通過鏈中的每個環節強調早期治療的重要性。正如有證據表明將識別心臟驟停、啟動急救服務、開始心肺復甦和除顫的時間減至最短的重要性一樣，也有證據強調早期給藥的重要性，特別是對於那些最初不可電擊的患者節奏。在一項使用 Get with the Guidelines Resuscitation Registry 的數據進行的觀察性隊列研究中，Donnino 等人探索了腎上腺素給藥時間對 25,095 名院內心臟驟停患者和初始不可電擊節律的影響。 該研究報告與腎上腺素給藥延遲相關的主要生存結局逐步下降。與 1-3 分鐘的參考組相比，在 4-6 分鐘給藥時存活至出院的調整比值比為 0.91（95% CI 0.82-1.00）；7-9 分鐘時為 0.74（95% CI 0.63-0.88），超過 9 分鐘時為 0.63（0.52-0.76）。對於 ROSC、存活至 24 小時和具有良好神經學結果的存活，觀察到類似的發現模式。這些發現在一系列敏感性分析中是一致的，這些分析試圖調整由延遲啟動復甦引起的混淆。由於混雜的風險，需要謹慎解釋觀察性研究的結果。一個特殊的問題是復甦時間偏差，即在心臟驟停後期進行干預（例如藥物、氣管插管）似乎與較差的結果相關。這種關聯不是因果關係，而是由於心臟驟停持續時間本身與更差的結果相關這一事實引起的。PARAMEDIC2 研究人員的事後分析提供了對治療時間的獨特見解，因為它能夠比較腎上腺素組和安慰劑組之間的給藥時間。如圖2所示 ，相對於安慰劑，腎上腺素對 ROSC 結果的有效性隨時間保持相對恆定。相比之下，腎上腺素和安慰劑之間的治療效果差異會隨著時間的推移而減小，以至於大約 20 分鐘時曲線會聚。這些發現可能反映了心臟相對於大腦對局部缺血的恢復能力更強。它也可以至少部分地解釋腎上腺素對 ROSC 的巨大影響、對長期生存的影響很小以及對有利的神經學結果的不確定影響之間的明顯矛盾。給藥時間對自主循環恢復和良好神經學結果的影響。圖基於 Perkins 等人提供的數據。在 Paramedic 2 隨機對照試驗中時間對腎上腺素給藥的影響。重
高劑量腎上腺素（5-10 毫克）
Cochrane 系統評價和薈萃分析對心臟驟停的血管加壓藥進行比較標準劑量 (1 mg) 與高劑量 (5-10 mg) 腎上腺素的 13 項隨機試驗（10 項成人，3 項兒童）。許多研究是在 20 多年前進行的。總體而言，由於偏倚、不一致和不精確的高風險，證據的確定性被評為低或非常低。對 13 項研究（7014 名參與者）的薈萃分析顯示 ROSC 率略有增加（風險比 (RR) 1.15 (95% CI 1.02–1.29)）。然而，出院生存率（RR 1.10（95% CI 0.75-1.62）；10 項研究，6274 名參與者）或良好的神經學結果（RR 0.91（95% CI 0.65-1.26）；4 項研究，5803 名參與者）沒有差異.
給藥途徑
多年來已經使用了多種給藥途徑。這些包括心臟內、中央靜脈內 (IV)、支氣管內、外周靜脈內和骨內通路 (IO)。由於存在受傷/錯位（心內）或可變/不確定吸收（支氣管內）的風險，目前的指南不建議心內或支氣管內給藥。如果中心靜脈通路已經到位，那麼它應該是給藥的首選途徑，因為注射的藥物到達中心循環的轉運時間很短。在 CPR 期間嘗試中心靜脈插管導致錯位和損壞鄰近結構的風險可能超過收益。心臟驟停時肌內注射腎上腺素有助於儘早給藥，但其吸收的持續不確定性阻礙了其在研究環境之外的常規使用。近年來，IO 藥物管理的使用一直在增長。在 PARAMEDIC2中，三分之一的參與者通過 IO 途徑接受藥物治療，而在 COCA（用於院外心臟驟停的鈣）試驗中，這一比例高達三分之二。IO 途徑的潛在優勢是獲得 IO 而不是 IV 訪問更容易和更快。缺點包括錯位和藥物吸收可變，儘管 COCA 試驗中對倖存者的事後分析顯示，通過 IO 和 IV 途徑給予氯化鈣的患者入院時的離子鈣水平相似。比較 IO 和 IV 藥物給藥的觀察性研究通常受到因復甦時間偏倚引起的混雜風險的限制，因為 IO 常被用作初次嘗試 IV 通路失敗後的搶救治療。PARAMEDIC2 研究能夠對 IO 途徑的潛在療效提供獨特的見解，因為它包括通過靜脈內和 IO 途徑接受安慰劑的匹配患者。 該研究報告稱，ROSC 的調整後優勢比在 IV（調整後 OR 4.07（95% CI 3.42-4.85））和 IO 組（調整後 OR 3.98（95% CI 2.86-5.53），交互作用的 p 值 0.90 ). IO 和 IV 組之間的長期生存率和良好的神經學結果的生存率沒有統計學差異。丹麥 (NCT05205031)和英國 (ISCRTN 14223494) 正在進行的試驗正在測試 IO 優先策略在院外心臟驟停中的潛在益處。
較低劑量的腎上腺素或持續輸注
使用較低劑量的腎上腺素或連續輸注腎上腺素可以降低心律失常和腎上腺素其他不良反應的風險。然而，這種方法尚未在隨機對照試驗中進行測試。EpiDOSE 研究 (NCT03826524) 正在探索因最初可電擊節律而導致院外心臟驟停的患者腎上腺素的累積劑量較低，並對問題提供一些見解。
基於生理反應而不是固定劑量給藥
Paradis 及其同事在 30 多年前率先報告冠狀動脈灌注壓作為實現 ROSC 的關鍵要求的重要性。冠狀動脈灌注壓的計算方法是測量 100 名因出院或急診室心臟驟停而接受治療的患者的主動脈壓並減去右心房壓。該研究確定冠狀動脈灌注壓 > 15 mm Hg 是實現 ROSC 的先決條件。隨後的研究強調了冠狀動脈灌注壓作為 ROSC 決定因素的局限性，因為它不一定反映冠狀動脈血流量，並且隨著主動脈舒張壓隨時間下降，結果可能因復甦時間偏差而混淆。然而，該研究為測試藥物策略提供基礎，這些策略側重於對其給藥的生理反應。窒息相關心室顫動 (VF) 的仔豬模型檢驗了以下假設：與標準高級生命支持相比，將壓縮深度滴定至 90 mmHg 的收縮壓和血管加壓藥給藥以維持冠狀動脈灌注壓 ≥ 20 mmHg 可提高生存率。血液動力學心肺復甦組的存活率高於標準醫療（100% 對 60%，P = 0.03）。該研究作為一項大型多中心隨機試驗的基礎，該試驗旨在評估這種新策略，結合性能匯報，用於小兒心臟驟停。改善兒科心臟驟停的結果——ICU 復甦項目是一項平行、混合階梯楔形、整群隨機試驗，涉及來自北美 10 家醫院的 18 個兒科重症病房 (ICU) 。該干預包括一個 ICU 復甦質量改進包，包括 (1) 在醫療點對人體模型進行 CPR 培訓和 (2) 以生理結果為重點的心臟驟停事件的結構化匯報。該試驗分析1074 例兒童心臟驟停事件。與對照組相比，干預組中有更多患者達到足夠的心臟驟停舒張壓（調整後的 OR 2.18（95% CI 1.04-4.»54）），但這並未轉化為住院生存這一主要結局的改善出院時神經系統結果良好（53.8% 對 52.4%，調整後 OR 1.08（95% CI 0.76–1.53）。ROSC 或出院存活率組間也無顯著差異（58.0% 對 56.8%，調整後 OR 1.03） 95% 置信區間 0.73–1.47）。作者推測，干預不成功的原因可能與研究因對照組存活率高於預期而導致的研究效力不足有關。還表明，對照組中已經優化的治療可能會產生天花板效應，其他因素（例如潛在疾病）可能會影響患者的整體結果。
加壓素
加壓素是一種天然存在的激素，大劑量給藥是一種有效的血管收縮劑，通過位於平滑肌細胞上的 V1a 受體發揮作用，增加全身血管阻力。2000 年至 2015 年的復甦指南中推薦使用。Cochrane 對心臟驟停中血管加壓藥的審查檢查了使用血管加壓素作為腎上腺素的替代品和腎上腺素的補充。
加壓素作為腎上腺素的替代品
該審查確定六項隨機對照試驗，這些試驗將加壓素與標準劑量腎上腺素進行了比較。加壓素提高了入院生存率（RR 1.27（95% CI 1.04-1.54）；3 項研究，1954 名受試者），但對 ROSC 沒有影響（RR 1.10（95% CI 0.90-1.33）；6 項研究，2531 名受試者），出院生存率（RR 1.25（95% CI 0.84-1.85）；6 項研究，2511 名參與者）或良好的神經學結果（RR 0.82（95% CI 0.54-1.25）；4 項研究，2406 名參與者）。入院存活率的證據質量被評為低，自發恢復的證據質量非常低，這可以部分解釋儘管結果發生在相似的時間點，但觀察到的效果存在差異。沒有一致的證據表明這兩種藥物的優越性可能是由於它們與血管收縮劑的藥理作用大致相似。
加壓素加腎上腺素
三項隨機對照試驗比較了加壓素和腎上腺素與單獨使用腎上腺素治療院外心臟驟停的效果。加壓素和腎上腺素的組合併沒有改善任何短期或長期結果（例如出院生存率 RR 0.76（95% CI 0.47–1.22）；三項試驗，3242 名參與者）。
加壓素和皮質類固醇
分別於 2009 年、2013 年（希臘）和 2021 年（丹麥）發表的三項院內心臟驟停隨機對照試驗探討了加壓素和皮質類固醇的潛在協同作用。試驗干預包括在接受至少一劑腎上腺素的成人院內心臟驟停患者中使用 40 mg 甲基強的松龍和 20 IU 加壓素（最多五劑）（總樣本量 869）。在所有研究中，納入患者的特徵和復甦後類固醇方案存在異質性。個體參與者數據的貝葉斯薈萃分析，使用非信息性先驗作為主要分析，報告 ROSC 的後驗比值比為 2.13（95% 可信區間 1.51-2.82），而對長期結果的影響不確定（生存出院 OR 1.39（95% 可信區間 0.81–2.00）；良好的神經學結果 1.65（95% 可信區間 0.91–2.45）。在具有強烈樂觀先驗的分析中，所有結果都因干預而得到改善，而在具有強烈悲觀先驗的分析中，只有 ROSC 通過干預得到改善。觀察到對出院生存有益影響的概率（即比值比 > 1.0）範圍從強烈悲觀之前的 24% 到強烈樂觀之前的 99%。治療效果在 6 個預定義的亞組（年齡、研究藥物的時間、見證、初始節律、病因和位置）中是一致的。該評價作者強調需要更大規模試驗來確定對長期結果影響。
鈣
鈣既是正性肌力藥又是血管加壓藥。直到最近，儘管缺乏證據，它在某些系統中相對頻繁地用於治療心臟驟停患者。丹麥鈣院外心臟驟停 (COCA) 隨機對照試驗在 391 名院外心臟驟停的成人中檢查了在標準高級生命支持干預措施（包括腎上腺素）中添加鈣（最多兩次劑量的 5 mmol 氯化鈣）。在一項中期分析表明干預組存在危害後，該試驗提前終止。最終分析發現ROSC 率（19% 對 27%，RR 0.72（95% CI 0.49–1.03）、30 天生存率（5% 對 9%，RR 0.57（95% CI 0.27–1.18）沒有差異) 或有利的神經學結果 (4% 對 8%，RR 0.48 (95% CI 0.20–1.12)。所有結果的治療效果點估計都是在傷害的方向上。這些數據引起了人們對常規使用鈣作為心臟驟停治療方法的關注。在與高鉀血症相關的心臟驟停等情況下是否仍有作用需要進一步研究。
去甲腎上腺素和苯麻黃鹼
國際復甦聯絡委員會對心臟驟停中血管加壓藥的系統評價和薈萃分析僅確定了兩項去甲腎上腺素隨機試驗和一項比較腎上腺素與去氧腎上腺素的試驗 。試驗是在 30 多年前進行的，招募的患者人數相對較少（去甲腎上腺素試驗為 580 人，去氧腎上腺素試驗為 65人）。各組之間的結果相似。鑑於缺乏數據，未就這些藥物提出治療建議。
結論
早期識別心臟驟停並呼救，早期心肺復甦和早期除顫仍然是心臟驟停最有效的干預措施。如果使用這些干預措施進行的初始復甦努力不成功，則使用血管加壓藥可能對生存產生微小但重要的影響。腎上腺素雖然在重新啟動心臟方面非常有效，但對長期結果（生存和有利結果）的影響較小。為最大限度地發揮腎上腺素的益處，應儘快對非電擊心律患者給予腎上腺素。
Perkins and Couper Critical Care (2023) 27:81 https://doi.org/10.1186/s13054-023-04301-3