編者按：【專家組稿】以匠心，敬初心。本期組稿由北京大學首鋼醫院汪磊教授擔任執行主編，特邀泌尿外科領域專家進行學術觀點分享，共計6期，以供交流。
第六期
執行主編：汪磊教授
題目：間歇內分泌治療在轉移性前列腺癌中的應用
作者：李寧忱 楊冰 北京大學首鋼醫院
特邀專家簡介
李寧忱 教授
北京大學首鋼醫院吳階平泌尿外科醫學中心主任、主任醫師
中國抗癌協會理事
中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會副主任委員、膀胱癌學組副組長
中國臨床腫瘤學會（CSCO）前列腺癌專家委員會常務委員
北京市醫學會泌尿外科專業委員會常務委員、腫瘤學組委員
北京醫師協會泌尿外科專科醫師分會常務理事
北京市抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會委員
北京市醫學會腫瘤專業委員會委員
北京醫師協會腹膜後腫瘤專家委員會委員吳階平醫學基金會理事
《中華臨床醫師雜誌（電子版）》、《現代泌尿生殖腫瘤雜誌》、《美國臨床腫瘤雜誌（中文版）》編委
專家簡介
楊冰 教授
北京大學首鋼醫院醫學博士、副主任醫師
專業：泌尿系腫瘤診療
ADT是轉移性前列腺癌（mPCa）的最主要治療方式，也是各種新型聯合治療方案的基礎，常需貫穿於後續治療的始終。ADT治療包括多種實施方案，其中藥物去勢是最廣泛接受的核心治療方式。作為轉移性前列腺癌治療的基石，使用LHRH類似物持續ADT治療後，由於睪酮維持於去勢低水平，患者可能面臨易疲勞、貧血、潮熱、體重增加、骨質疏鬆、性功能障礙、男性乳房發育、情緒波動和認知能力下降等長期副作用，甚至出現嚴重心血管和病理性骨折等嚴重不良事件。在添加的新型內分泌治療藥物的作用下，這些持續化學去勢相關的長期副作用表現的更加嚴重。因此，各種內分泌治療方案的相關藥物毒副反應及經濟負擔越來越引起學者的重視。
間歇內分泌治療（Intermittent androgen suppression，IAD）是前列腺癌內分泌治療的一種策略，通常指內分泌治療一段時間後，患者PSA＜0.2ng/ml，維持3-6個月，則可停止治療，待PSA回升至一定界值後重新開始內分泌治療，如此循環往復。
上世紀90年代，Goldenberg等學者提出IAD治療的新概念並認為，全雄激素抑制間斷後，存活的腫瘤細胞通過補充雄激素而進入到正常的分化途徑，從而恢復凋亡能力，並能推遲進入激素非依賴性細胞的進程。IAD的優勢包括提高患者生活質量，可能延長雄激素依賴時間，降低治療成本。對於合適的患者並不增加疾病進展的風險。IAD被普遍認為更適於局限性病灶及經過治療局部復發者。
既往的觀點普遍認為mPCa患者並不適合於IAD治療，因為這極可能導致疾病進展的風險增加。但IAD在mPCa患者中的探索一直存在，其中2013年發表在NEJM上的III期RCT研究SWOG9346納入人數最多（1535人），隨訪時間最長（中位9.8年）。研究結果提示IAD的中位生存為5.1年，與持續內分泌治療（中位生存5.8年）的差異未達到統計學顯著性（HR:1.1, 90%CI：0.99-1.23），並且IAD在生活質量上有輕微的優勢。目前，多個指南均把IAD用於mPCa患者作為「弱推薦」，且僅可考慮在對ADT反應良好的患者中使用。
需要指出的是，這篇發表在NEJM中的研究已經過去10年了，當年的間歇內分泌治療採用的是ADT+傳統的抗雄藥物如比卡魯胺等。今天的晚期前列腺治療，已經全面進入了新型內分泌藥物（NHA）時代，ADT+阿比特龍或恩雜魯胺等NHA藥物的新「間歇」治療在mPCa中的治療效果又會有什麼不同呢？
近期有兩項關於mPCa適應性治療的研究給我們帶來了新的啟示，這種治療與暫停交替（「On and Off」）的治療策略取得了令人滿意的臨床效果。首先是NCT02415621研究[1]，這是一項根據PSA反應情況，在ADT治療的基礎上間歇使用阿比特龍治療轉移性激素抵抗性前列腺癌（mCRPC）的研究。到該研究截至時，與對照組（ADT+持續阿比特龍治療）相比，這一策略顯著改善影像學無進展生存rPFS（30.4m vs.14.3m）和總生存OS（58.5m vs.31.3m）, p < 0.001。此外，由於間歇用藥，不但減少了藥物的副反應發生率，每年為每位患者也平均節省了7萬美元的成本。
同樣採用的「On and Off」內分泌治療模式，另一項則是關於轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）的T1b期臨床研究（NCT03511196）[2]。該研究使用黃體生成激素釋放激素類似物（LHRHa）聯合新型內分泌治療藥物（阿比特龍、恩雜魯胺或阿帕他胺），根據前列腺癌腫瘤進化動力學（三種競爭的腫瘤亞群）設計觀察和治療節點，在治療過程中基於個體患者睪酮和PSA水平的反應和變化，分別採取不同的間歇內分泌治療。在研究中納入無症狀mCSPC的患者，在使用LHRH類似物（12-16周）加新型內分泌藥（8-12周）後，PSA下降達到> 75% 後治療中斷，當PSA進展或影像學進展時，根據患者睪酮水平，重新啟動內分泌治療：1）如疾病進展時睪酮水平（T）>100ng/dl，則僅重啟LHRHa；2）如疾病進展時100ng/dl>T>50ng/dl，則僅重啟NHA; 但如果重啟NHA 6周後PSA下降未能超過50%，則此時也重啟LHRHa；3）如疾病進展時T<50ng/dl，則同時重啟LHRHa+NHA。經過上述重啟治療後，當PSA再次下降至>50%時，再次停止用藥。這種循環一直持續，直到患者在LHRHa+NHA聯合治療的基礎上仍出現了影像學進展，此時停止該研究。在研究首要觀察點截止時，在16例入組患者中，只有2例在開始ADT治療28個月後出現影像學進展而退出研究。另外，兩例患者在12.4個月和20.5個月時出現PSA進展，給予持續的ADT+新型內分泌治療，並仍在試驗中。在研究開始12個月後，16例患者均未出現影像學進展，顯示出了該治療策略良好的效果。在中位隨訪26個月中，尚未達到PSA進展的中位時間和影像學進展的中位時間。
以往指南中間歇內分泌治療方法是指前列腺癌行內分泌治療一段時間後PSA＜0.2ng/ml，維持3-6個月後可停止治療一段時間，待PSA回升至一定界值後重新開始內分泌治療，如此循環往復。在雄激素缺如或低水平狀態下，能夠存活的前列腺癌細胞通過補充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續生長，從而延長進展到激素非依賴的時間，同時還可以減少長期持續內分泌治療相關的副作用。目前的試驗代表了對基於腫瘤進化動力學的初步研究，使用兩種具有不同但重疊作用機制的藥物（LHRHa、新型內分泌藥物），以及在治療參考指標中添加了第二種生物標誌物（睪酮）。來自該Ib期mCSPC試驗的臨床和生物標誌物數據，以及之前的阿比龍治療mCRPC的試驗結果，對未來轉移性前列腺癌的個體化治療提供了有益的參考。
參考文獻
1. Zhang, J.; Cunningham, J.; Brown, J.; Gatenby, R. Evolution-based mathematical models significantly prolong response toabiraterone in metastatic castrate-resistant prostate cancer and identify strategies to further improve outcomes. Elife 2022,11, e76284.
2. Zhang J, Gallaher J, Cunningham JJ, Choi JW, Ionescu F, Chatwal MS, Jain R, Kim Y, Wang L, Brown JS, Anderson AR, Gatenby RA. A Phase 1b Adaptive Androgen Deprivation Therapy Trial in Metastatic Castration Sensitive Prostate Cancer. Cancers (Basel). 2022 Oct 25;14(21):5225.
審校/汪磊教授
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