2023年美國胸科學會（ATS）會議在華盛頓特區的convention center召開，來自Cleveland Clinic的Gustavo A. Heresi教授對肺動脈高壓(PH)領域的重要進展進行了報告，主要涉及循證指南更新、臨床表型研究、PH多組學研究、新型靶點研發、CTEPH介入治療進展和患者隨訪管理等內容。
循證指南更新
2022年ESC/ERS肺動脈高壓指南基於最新的循證醫學證據對PH的診治進行了更新，強調早期診斷和多學科方法管理，並儘早轉診。指南對PH的新血流動力學進行定義，將平均肺動脈壓(mPAP)的診斷閾值降至20mmHg；對於毛細血管前PH，將肺血管阻力(PVR)的診斷閾值降至2 Woods。基於三分層風險評估方案的PAH的前期聯合治療方案仍被推薦，但在隨訪期間的四分層風險評估法也被認可，將中危進一步分為中低危和中高危，其中中高危患者視同三分層中的高危患者，需要升級治療或轉診評估肺移植。目前推薦PAH患者早期即行雙藥或三藥聯用 (PDE5抑制劑和內皮素受體靶向藥物)，根據危險分層動態評估病情。值得注意的是，對於有多種合併症的PAH患者，初始可推薦口服單藥治療，隨訪評估並在必要時升級治療。
應用PH新定義是為了早期識別肺血管疾病，並在可行的情況下實施預防措施，而不一定是推薦應用靶向治療；這些更新的血流動力學定義對PH的疾病負擔、靶向治療的正確使用和對衛生保健系統的社會經濟影響還有待確定。在左心或肺部疾病相關的PH患者中將PVR>5 Woods定義為「嚴重PH」，與較差結局相關。並推薦對間質性肺疾病相關的PH(ILD-PH)患者使用吸入曲前列尼爾作為治療選擇。
臨床表型研究
COMPERA和ASPIRE兩個大型歐洲註冊登記研究的數據被報導，主要比較了3組患者：（1）典型IPAH，定義為缺乏左心疾病的危險因素，一氧化碳彌散量(DLco)≥45%預測值；（2）具有肺部表型的IPAH，定義為有吸菸史，DLco＜45%；（3）臨床醫生定義的慢性阻塞性肺疾病或間質性肺病相關PH（第3大類PH）。具有肺部表型的IPAH有正常或接近正常的肺活量，並在胸部CT上沒有或僅有輕微肺實質異常。與典型IPAH相比，具有肺部表型的IPAH和肺部疾病相關PH患者年齡較大，且女性占主導地位。基於心功能分級(WHO class)、6分鐘步行距離(6MWD)和N-末端前B型鈉尿肽水平(NT-proBNP)評價對PAH治療的反應，在典型IPAH中明顯更好，而在具有肺部表型的IPAH和肺部疾病相關PH中較差。在具有肺部表型的IPAH和肺部疾病相關PH中，1年和5年的生存率相似，但比經典IPAH更差。
IPAH是一種異質性疾病，合併症的存在影響了患者的治療反應和生存結局；研究證實符合目前IPAH標準的許多患者具有獨特表型，其特點是包括有吸菸史、年齡較大、女性較少、DLco嚴重下降、對PH靶向治療反應有限和生存率低；儘管有正常或接近正常的肺活量，胸部CT也沒有明顯的肺實質疾病的證據，但具有這種肺部表型的IPAH患者的臨床特徵和肺部疾病相關PH相似；這些研究數據結合既往具有射血分數保留心力衰竭危險因素患者的數據顯示了對PH靶向治療的反應遲鈍，共同形成了2022年ERS 指南的建議，即對有心肺合併症的PAH患者首先嘗試單藥治療；這些IPAH合併症表型在臨床實踐中和註冊登記研究中所報導的患者中占較大比例，需要進一步研究以確定診斷和治療的意義。
PH多組學研究
肺血管疾病表型學(PVDOMICS)是一項前瞻性多中心研究，使用肺血管疾病譜的臨床和組學表型。PVDOMICS納入了世界肺動脈高壓研討會(WSPH)的PH患者，對照組為基礎疾病相似但沒有或輕度肺動脈高壓患者以及健康受試者。該研究描述了PVDOMICS隊列的基線臨床特徵和生存率：1. 約有40%的PH患者具有多種亞型的病因，而非某一特定的亞型。2.第1大類的PH的患者中，50.2%在胸部CT檢出磨玻璃影(GGO)。3. 第1-3大類PH患者的一氧化碳彌散量(DLco)顯著低於對照組。4. 第1-4大類PH患者的右房容積指數高於對照組。5. 第3大類PH 患者生存率最低。6. 第1、3、4大類PH患者夜間缺氧現象更為頻繁。
PVDOMICS顯示了當前PH臨床分類的局限性，並強調了PVDOMICS在未來重新定義PH分類的潛力。DLco降低和不成比例的右心房增大是心肺合併症患者肺血管疾病的重要標誌物，但它們對目前WSPH定義下的各類PH都沒有特異性。第1大類PH患者中發現明顯的GGO，這是一個新的觀察結果，可能是疾病嚴重程度或前列環素治療效果的標誌。第3大類的PH的患者的生存率最差，相對而言，第4大類PH患者的(CTEPD/CTEPH) 在36個月內的無移植生存率為100%。
新型靶點研發
Sotatercept是一種融合蛋白，通過「捕獲」促增殖活性素(Activins)和生長分化因子，以拮抗BMPR2信號傳導減少引起的肺血管結構重塑病變。2023年3月發表在NEJM的STELLAR Trial結果顯示：研究第24周時，接受sotatercept治療的患者6分鐘步行距離相對於基線中位數提高34.4m，而安慰劑組為1.0 m。與安慰劑相比，sotatercept治療的患者前8個次要終點均顯著改善，包括PVR，NT-proBNP水平，WHO心功能分級等。與sotatercept治療相關的不良事件有黏膜出血、毛細血管擴張、血紅蛋白水平升高、頭暈以及血小板減少等。
該研究首次展現了Sotatercept的臨床療效，與目前指南推薦的治療藥物作用機理不同的是，Sotatercept靶向PAH高度相關的BMPR2信號通路。與2期試驗中觀察到的效果一致，Sotatercept通過降低肺動脈壓而不改變心輸出量來降低PVR，這表明逆轉肺血管結構重塑可能是其臨床治療效果背後的潛在機制，值得進一步深入研究。未來需要更多的研究來明確Sotatercept能否為其他類型的PH患者帶來臨床獲益，如兒童PH、新診斷的PAH、高風險或不穩定的PAH、射血分數保留性心衰引起的毛細血管前和毛細血管後綜合PH。以及STELLAR臨床試驗中未充分代表的PAH患者，如結締組織疾病、老年人和非白人等。雖然受試者對Sotatercept具有較好的耐受性，但需要在長期研究中監測其血管方面的副作用，特別是出血和毛細血管擴張。
CTEPH介入治療進展
可溶性鳥苷酸環化酶激動劑利奧西呱在2013年被批准用於治療無法手術的CTEPH患者，同一時期球囊肺動脈成形術(BPA)在各國的PH中心相繼開展。2022年發表在Lancet Respiratory Medicine上的RACE Trial是一項在法國開展的多中心、開放標籤的隨機臨床試驗，對PVR>4 Woods，無法手術的CTEPH患者，接受利奧西呱(n=53)或BPA治療(n=52)，比較兩者對CTEPH的療效差異。研究第26周時，與利奧西呱組相比，BPA組受試者PVR較低，WHO心功能分級較高，以及較低的NT-proBNP水平，而6分鐘步行距離在兩組間並沒有明顯的統計學差異。治療相關的嚴重不良事件在BPA組更多見，最常見的是肺部損傷和咯血(42% VS. 9%)。研究第26周後，如果受試者的WHO心功能仍然較差(2級或以上)，且PVR>4Woods，則加用另一組的治療方案。在研究第52周時統計發現，起始BPA治療和起始利奧西呱治療的患者PVR降低程度相似，而起始利奧西呱治療的患者比起始BPA治療的患者擁有更低的BPA相關不良事件(14% VS. 42%)。
BPA已經成為無法手術的遠端和亞段肺動脈的血栓纖維化病變的機械性治療方案，而利奧西呱進行內科治療則是針對CTEPH並發的微血管病變。起始BPA治療在降低PVR、改善臨床症狀和NT-proBNP水平方面比起始利奧西呱治療更有效，但代價是嚴重不良事件的發生率更高；先用利奧西呱治療再用BPA治療的患者與起始BPA治療的患者相比，PVR下降幅度相似，但安全性更好；mPAP高於45mmHg和起始BPA治療是BPA相關不良事件的預測因素；目前數據支持對不能手術的CTEPH患者，特別是嚴重PH的患者，推薦採用先藥物治療後BPA的綜合管理策略，同時由CTEPH中心的專家進行詳細評估。
患者隨訪管理
2022年發表在EHJ上的FOCUS trial是一項在德國進行的多中心前瞻性觀察性臨床研究，旨在調查急性肺栓塞後CTEPH和肺栓塞後功能受限(post-pulmonary embolism impairment，PPEI)的發生率。該研究共納入1017例患者，70%為中危組，在出院、3個月、12個月和24個月時進行了標準化評估。16例(1.6%)患者在平均129天後被診斷為CTEPH，2年累積發病率為2.3%。而PPEI的2年累積發病率為16.0%，在高齡患者以及中危組PE患者中發生率更高。16例CTEPH患者中，有15例均滿足PPEI診斷。PPEI患者的再住院和死亡風險更高，生活質量更差。
FOCUS研究證實，急性肺栓塞後CTEPH的發生率雖然較低，但心肺功能受限的發生率卻較高。該研究中詳細的隨訪評估，使得在PE發生平均4個月後即可觀察到CTEPH發生，遠早於先前研究中所觀察到的1年診斷時間。81%的CTEPH患者在肺栓塞期間觀察到右室功能障礙，而非CTEPH的患者只有38%，這強調了在PE隨訪期間記錄右室功能評估變化的重要性。PPEI是一類根據臨床表現、功能變化、超聲心動圖改變以及實驗室指標等定義的綜合徵，可幫助識別PE患者中進展為CTEPH的潛在人群。值得注意的是，PPEI並非單指超聲心動圖異常，它與較低生活質量、較高的住院率和死亡率均相關，對出現PPEI患者可能需要採取積極的干預措施來改善預後。
劉東，李昊搏，王娜編輯整理；陳文慧，翟振國審校
作者簡介
劉東
2021級碩士研究生，主要研究方向為肺血管疾病與靜脈血栓栓塞症，此次於ATS年會進行一項口頭報告並獲scholarship。
李昊搏
北京協和醫學院內科學直博在讀，研究方向為基因組學在肺血管病中的應用，以共同第一作者在《BMC Medicine》等雜誌發表SCI論文，此次於ATS年會進行壁報展示。
王娜
上海同濟大學附屬東方醫院呼吸與危重症醫學中心 博士後。美國執業醫師資格認證（USMLE ECFMG Certification），克利夫蘭醫學中心，天普大學醫學中心訪問學者。發表SCI論文多篇，主持國家自然科學基金青年項目1項。此次於ATS年會進行壁報展示。
陳文慧
副主任醫師，中日友好醫院肺移植科副主任；2006年畢業於首都醫科大學，2016年在美國杜克大學學習肺移植；國家衛健委肺移植專業質控中心副主任、中華醫學會器官移植分會肺移植學組副組長、中國康復醫學會呼吸康復專業委員會委員、圍手術期學組副組長、中國醫師協會呼吸醫師分會肺癌工作委員會委員、中華醫學會呼吸危重症學組委員、THORAX中文版副主編。
翟振國
醫學博士，主任醫師，教授，博士生導師，博士後流動站導師；中日醫院呼吸中心副主任、呼吸與危重症醫學科（PCCM）副主任、呼吸實驗研究部副主任、國家呼吸醫學中心研究辦公室主任、肺栓塞與肺血管病研究組負責人。中華醫學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組副組長；中國醫師協會呼吸醫師分會肺栓塞與肺血管病工作委員會主任委員；國際肺血管病研究院(PVRI)委員；美國胸科醫師學會(ACCP)資深委員；國際VTE研究聯盟（INVENT組織）中國區域負責人；主持國家重點研發計劃精準醫學專項， 建設全國肺栓塞與肺血管病臨床研究網絡；開展肺栓塞、肺動脈高壓臨床表型、自然病程與組學研究， 承擔並推廣全國肺栓塞和深靜脈血栓形成防治能力建設項目；在ERJ、Chest 、Lancet regional health, American Heart Journal中華醫學系列期刊等發表論文100餘篇，主持制定《肺血栓栓塞症診治與預防指南》等多部指南，主編、參編呼吸危重症與肺血管病領域專著10餘部；獲得國家科技進步二等獎1項、中華醫學科技二等獎1項。
參考文獻
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5.Jaïs X, Brenot P, Bouvaist H, et.al. Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (RACE): a multicentre, phase 3, open-label, randomized controlled trial and ancillary follow-up study. Lancet Respir Med. 2022 Oct;10(10):961-971. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00214-4. Epub 2022 Aug 1.
6.Valerio L, Mavromanoli AC, Barco S, et al; FOCUS Investigators. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension and impairment after pulmonary embolism: the FOCUS study. Eur Heart J. 2022 Sep 21;43(36):3387-3398. doi: 10.1093/eurheartj/ehac206.
* 文章僅供醫療衛生相關從業者閱讀參考
本文完
責編：Jerry