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淺部真菌病是最常見的皮膚病之一，包括體癬、股癬、足癬等。近年來，全球真菌耐藥性日益嚴重，2021年，世界衛生組織（WHO）宣布，抗微生物藥物耐藥性已成為人類面臨的全球十大公共衛生威脅之一。在我國，真菌耐藥性的問題同樣突出。
了解真菌的耐藥機制及其相關因素有助於制定減緩耐藥進展的策略，同樣也有助於確定難治性真菌感染的治療方案。近日，國外研究者在J Eur Acad Dermatol Venereol.（影響因子9.228）發表文章，旨在闡明真菌的耐藥機制及其管理1。
真菌耐藥機制概述
淺部真菌病最常用的系統藥物為特比萘芬（烯丙胺類）以及伊曲康唑、氟康唑等唑類抗真菌藥。這兩類抗真菌藥可誘導外排轉運蛋白編碼基因的表達，這可能導致真菌細胞的藥物外排增加，並對這兩種藥物產生交叉耐藥，從而需要增加藥物濃度來克服藥物外排以及殺死表達這些轉運蛋白的病原體。此外，特比萘芬的靶點角鯊烯環氧化物（SQLE）基因的獲得性點突變，唑類抗真菌藥的靶點ERG11基因的獲得性點突變也與真菌耐藥性增加有關。
圖1 真菌耐藥機制
值得注意的是，如果在適當治療且療程足夠的情況下仍存在真菌感染，可以考慮其他與耐藥性相關的因素，最為重要的是考慮患者的身體條件及治療因素。例如，患者存在高齡、免疫功能低下、糖尿病或銀屑病等合併症，以及藥物滲透不足、生物利用度低或既往治療不當等。患者的遺傳變異和伴隨的治療或飲食也會影響治療的藥代動力學或藥效學，可能減少藥物的吸收和分布。
真菌耐藥的識別
確認某種真菌是否產生耐藥性，首先需要確認這種抗真菌藥對患者的真菌感染治療無效，並從患者體內分離出與最初感染相同的真菌，且治療失敗後分離的真菌對該抗真菌藥的最小抑菌濃度（MIC）較治療前明顯升高，才能最終確定其產生耐藥性。真菌藥敏方法不及細菌準確及完善，有些抗真菌藥物的藥敏試驗結果與臨床療效的相關性還有待進一步確定2。
真菌耐藥的管理
在確認真菌耐藥之後，可以考慮在原有治療的基礎上增加劑量或療程，或者改用其他抗真菌藥，也可以嘗試聯合治療。參考的治療方案如表1所示。
表1 皮膚真菌耐藥參考的治療方案
常規抗真菌藥
特比萘芬：主要用於治療甲真菌病，常規劑量為250mg/日，療程6-12周。對於特比萘芬耐藥真菌，可以增加治療劑量或療程。對於其他淺部真菌病，如體癬、股癬、足癬，可以考慮特比萘芬250mg/日，持續4-6周或更長時間。部分嚴重或難治性病例中，可能需要增加至500mg/日。但特比萘芬500mg/日治療淺部真菌病超過6周的報導有限，該劑量現主要用於治療系統性真菌病，如著色芽生菌病和孢子絲菌病。
伊曲康唑：當考慮使用伊曲康唑間歇衝擊療法治療淺部真菌病時，一般需要1-3個療程或更長。對於甲真菌病，可能需要4個療程以上。伊曲康唑連續療法治療甲真菌病的常規劑量分別為200mg/日，持續6-12周。當患者治療應答不佳時，可能需要延長至12周以上。
氟康唑：氟康唑治療淺部真菌感染，可能需要將150mg/周的劑量增加至300mg/周，持續2-4周，甲真菌病的建議給藥方案參見表1。
此外，建議增加抗真菌藥的劑量或療程前，應進行實驗室檢查，並根據藥物指引在治療過程中進行監測。
聯合抗真菌藥治療
與單藥治療相比，聯合使用兩種及以上具有協同作用的抗真菌藥在降低耐藥性等方面具有優勢，並且還可能有助於防止多重耐藥菌的發展。常觀察到某些作用於共同靶點的藥物聯合使用在降低MIC方面有積極的相互作用3。如果起始抗真菌藥治療有臨床失敗的跡象，可以考慮聯合口服和外用藥物治療。
新型抗真菌藥
一些三唑類藥物，如泊沙康唑、伏立康唑，均未獲得中國國家藥品監督管理局批准用於治療淺部真菌病或甲真菌病。然而，這兩種藥物已獲批用於部分系統性真菌病的治療。唑類藥物的優化和開發，即唑類藥物的衍生物已經發展成為一類具有極大發展潛力的抗真菌藥，以伏立康唑為代表。此外，烯類藥物抗菌作用強，但其毒副作用使其臨床應用受限，目前，降低兩性黴素B毒副作用是烯類抗菌藥物研究的重點，同時應篩選出新作用機制的抗真菌藥如卡泊芬淨、阿尼芬淨等3。
總而言之，深入探討皮膚真菌的耐藥性機制對於皮膚真菌感染的臨床診療具有重要意義。對於經驗用藥治療失敗的皮膚真菌感染，需進行真菌藥敏試驗，並根據結果選擇敏感性高的抗真菌藥進行治療。
參考文獻：
1. Gupta AK, Talukder M, Carviel JL, et al. Combatting antifungal resistance: paradigm shift in the diagnosis and management of onychomycosis and dermatomycosis[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 May 21. doi: 10.1111/jdv.19217. Epub ahead of print. PMID: 37210652.
2. Brescini L, Fioriti S, Morroni G, et al. Antifungal Combinations in Dermatophytes[J]. J Fungi (Basel). 2021 Sep 5;7(9):727. doi: 10.3390/jof7090727. PMID: 34575765; PMCID: PMC8469868.
3. 郭亞俊, 楊春俊. 皮膚真菌耐藥性研究進展[J]. 安徽醫學, 2018,39(09):1158-1160.