糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病最常見的微血管併發症，目前國內外對其篩查率、診斷率和治療率均處於較低水平。幾十年來葡萄糖代謝一直是探索DPN病理生理的研究重點，而脂質異常作為其病理生理改變的關鍵因素在近期也受到極大的關注。越來越多新興研究表明血脂異常是DPN的主要發病機理，其中血漿甘油三酯水平升高與2型糖尿病神經病變進展有關，而肥胖和全身性血脂異常則與神經病變的風險增加獨立相關。
2023年5月19日，「神經科學」子行業的頂級雜誌《NEURON》（IF=18.9）在線發表一篇題為「New perspectives in diabetic neuropathy」的重磅綜述，為理解高血糖和血脂異常如何共同誘發DPN的生物能量衰竭建立框架，並總結了基於最新機制的靶點研究，為DPN潛在的治療開闢了新道路。
1.DPN病理生理學
基於近年來關於DPN的機制研究，總結出高糖與高脂參與糖尿病神經病變的機制代謝通路如下（圖1）。在DPN期間，周圍神經出現胰島素抵抗，施旺細胞和軸突的胰島素受體不再對胰島素作出反應。胰島素抵抗破壞了施旺細胞和軸突的新陳代謝，例如，mTORC1信號傳導遲鈍。在施旺細胞中，mTORC1信號的遲鈍可能會影響乳酸通過單羧酸鹽轉運器向軸突的穿梭。過量的長鏈飽和脂肪酸增加了施旺細胞中的脂毒性醯基肉鹼，它可能轉移到軸突。高血糖會引發ROS的氧化應激和施旺細胞的病理性細胞外囊釋放，從而加速DPN的發展。在軸突中，高血糖將糖酵解的中間能量代謝物分流到多元醇和己糖胺途徑。高血糖和血脂異常使線粒體膜去極化，減少ATP的產生，並產生ROS。長鏈飽和脂肪酸損害了線粒體的移動。ATP水平降低加上線粒體數量減少導致生物能量衰竭，引發遠端-近端神經損傷，在臨床上表現為DPN。
2.靶向性治療DPN的新興方法
2.1. 能量和線粒體途徑
前面已經提及，由於生物能量衰竭是DPN的一個重要特徵，至今為止人們已經做了許多偉大嘗試來提高周圍神經系統的能量途徑。包括AMPK激動劑和PPAR的激動劑，後者激活了脂肪酸的攝取和分解代謝。另一個靶點是SARM1，這是一個具有NADPase活性的代謝壓力傳感器，是神經軸突變性的關鍵媒介。儘管SARM1敲除後能改善一些神經指標，但SARM1對DPN進展的作用仍不確定。
線粒體解偶聯也被作為一種潛在的方法來研究，通過使線粒體呼吸脫離能量生產，擴大可用於脂肪酸氧化和TCA循環的NADH和FADH2的儲備，來減輕DPN。然而，最新的研究卻發現解偶聯劑煙醯胺乙醇胺並不能改善小鼠的DPN。靶向脂質能量代謝和線粒體途徑改善DPN的相關研究的效果尚缺乏一致性。
2.2 降脂
預防DPN的一個可能途徑是管理膽固醇和TG水平。他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑，它可以阻斷膽固醇的合成，通過發揮降脂和多生物效應（如內皮激活、抗炎效應和抗氧化效應）降低DPN的風險。但研究報告顯示，使用他汀類藥物對神經功能會同時產生有益和有害的影響，可能的原因為過度調脂後導致體內膽固醇合成減少，而膽固醇又是髓鞘的重要組成部分，反過來對神經功能產生損害。
2.3 抗炎和/或抗氧化劑
一般的抗氧化劑對DPN的具有療效，如α-硫辛酸，但由於臨床試驗結果不一，長期療效仍不確定。近年來研究的重點是有針對性的抗炎藥物，如米諾環素，或抗氧化劑如Noxs和黃嘌呤氧化酶的抑制劑。
總的來說，對於迄今為止研究的很多DPN候選靶點，在齧齒動物中的有效性還沒有在人類中得到進一步驗證。值得注意的是，基於機制目標在小鼠和人類DPN中並不完全一致，這對潛在療法的臨床轉化構成了挑戰。可能存在幾個原因：
1）藥物不是組織特異性的，由於不同的潛在病理生理學和代謝狀態，對容易發生併發症的組織產生不同的影響。這說明有必要確定葡萄糖和脂肪毒性的細胞和亞細胞目標，以達到充分的療效；
2）藥物可以發揮獨立於其能量調節或降糖和降脂特性的多效作用，這可能對神經有害；
3）最後，由於多因素的DPN病理生理學，單一靶向藥物可能不足以減輕神經損傷。
2.4 生活方式干預
目前對於DPN的預防和管理已經從單純的以葡萄糖為中心轉向多因素的方法，也包括肥胖和血脂異常。美國糖尿病協會推薦用飲食和運動來控制2型糖尿病和代謝綜合徵，並將其視為DPN的一線治療。儘管大多數非隨機研究的早期臨床證據表明運動能夠帶來獲益。但目前大型的隨機對照試驗還很稀少。值得注意的是，DPN可以通過運動得到改善，並與明顯的體重減輕或血糖狀況的改善無關，這表明除了系統性的變化外，運動後神經微環境的改變對DPN起到重要作用。
3.DPN未來發展方向
過去十餘年的研究探索使DPN的病理生理學展現出了全新的視角。雖然高血糖是仍然主要焦點，但最近的研究闡明了血脂異常對神經功能障礙的重要影響，這與獨特的周圍神經解剖結構中生物能量衰竭的類似主題相一致。越來越多的代謝組學和人工智慧可能有助於闡明DPN的多因素和複雜的病理生理學。高血糖和血脂異常參與DPN的病理生理學，導致了對潛在治療方法的重新定位，對患者的治療產生極大影響。另外，人們對通過飲食干預、藥物或手術減重以及運動干預對DPN療效的隨機臨床試驗抱有很大興趣，這也將是DPN治療的未來發展方向。
文獻來源：Eid SA, Rumora AE, Beirowski B, et al. New perspectives in diabetic neuropathy [published online ahead of print, 2023 May 19]. Neuron. 2023;S0896-6273(23)00345-8. doi:10.1016/j.neuron.2023.05.003