作者：楊振銘 黃捷 陳香梅 蒙雪 邱曄 曾文 張建全
單位：中山大學第八附屬醫院呼吸與危重症醫學科；廣西南寧市第四人民醫院呼吸與危重症醫學科；廣西醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重症醫學科
引用本文:楊振銘, 黃捷, 陳香梅, 等. 馬爾尼菲籃狀菌病合併其他機會性感染的臨床特徵研究進展 [J] . 中華結核和呼吸雜誌, 2023, 46(5) : 503-506. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220807-00659.
摘要
馬爾尼菲籃狀菌病（TSM）是流行於東南亞及我國南方地區的一種機會性深部真菌病，好發於HIV陽性、抗IFN-γ自身抗體陽性等有免疫缺陷的宿主，常同時合併結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌、細菌、真菌、病毒等機會性感染。不同免疫狀態TSM合併機會性感染的臨床特徵和病原體譜有所差異，臨床誤診漏診及病死率高。本文對TSM合併機會性感染的臨床特徵進行綜述，提高臨床診治水平。
馬爾尼菲籃狀菌病（Talaromycosis，TSM）是由馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyces marneffei，TM）引起的一種嚴重侵襲性播散性真菌病。2022年WHO首次頒布了第一份真菌重點病原體清單中，TM被列為中等優先級應對［1］。TSM的高發地區是東南亞及我國南方等地，易感人群為愛滋病患者和抗IFN-γ自身抗體（Anti-interferon-gamma auto-antibodies，AIGA）陽性、原發性免疫缺陷病、糖尿病、激素及免疫抑制劑應用或有其他免疫缺陷的非愛滋病患者，合併其他機會性病原體感染、誤診漏診時間是影響其預後的主要因素［2］。由於不同宿主感染TM的免疫缺陷機制不同，合併其他機會性感染的病原體譜、臨床特徵也存在差異（表1）。
一、TSM合併結核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）感染
TM是東南亞以及中國南方地區HIV陽性宿主三大機會性感染之一［3］，CD4+T淋巴細胞減少是感染TM的主要原因，91.9% TSM患者的CD4+T淋巴細胞計數<50 /μl，合併MTB感染率達21.6%~46.7%，顯著增加TSM患者的病死率［4, 5, 6］。AIGA陽性是HIV陰性TSM患者最常見的免疫缺陷，占比25.1%，其中僅5.5%患者合併MTB感染［2，7］。TM常累及單核-巨噬細胞系統通過血液、淋巴系統而全身播散性感染，除發熱、肝脾淋巴結腫大、皮膚損害等外，肺部CT常有斑片、空洞、粟粒樣結節影、肺門縱隔淋巴結腫大、胸腔積液等表現，與結核病極為相似［8］。TM與MTB感染導致的病理特點不同。在HIV陽性患者中兩者均為無反應性壞死性炎症，TM活菌數量多而容易診斷，經糖原染色後可見直徑2~8 μm卵圓形、橢圓形的有橫膈的孢子，抗酸染色可協助診治，推薦HIV陽性TSM患者行Xpert MTB/RIF檢測明確是否合併MTB感染；HIV陰性患者TM感染主要為中性粒細胞浸潤的肉芽腫、化膿性炎症，與MTB感染的淋巴細胞浸潤的乾酪樣壞死不同，mNGS可提高陽性率［9, 10］。
二、TSM合併非結核分枝桿菌（nontuberculosis mycobacteria，NTM）感染
NTM是非HIV宿主AIGA陽性免疫缺陷最常見的機會性致病菌，目前認為AIGA與HLA-DRB1*16∶02/DQB1*05∶02、HLA-DRB1*15∶02/DQB1*05∶01存在強關聯，在感染NTM中扮演著致病作用［11］。HIV陰性宿主感染TM的人群中98.2%的患者可檢測到上述基因，約12.7%~66.7%AIGA陽性TSM患者合併NTM感染［12, 13］。TSM與NTM感染的臨床表現十分相似，有發熱、淋巴結腫大、溶骨性破壞、皮膚損害等症狀，肺部滲出、實變、空洞、結節影等影像學改變，兩者病理均表現為大量中性粒細胞浸潤的化膿性炎症，伴或不伴肉芽腫形成，合併感染時漏診率可達77.3%［8，14］。最常合併是膿腫分枝桿菌，其次是龜狀分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌，預後明顯差於單一TM或NTM感染者［14］。TM與NTM可以同時或先後感染同一宿主，高滴度AIGA患者出現播散性、復發及持續感染，要考慮兩者合併感染的可能。一定要多部位樣本取材、多種方法同時檢測，痰、肺泡灌洗液、組織培養和分子生物學檢測，包括DNA探針、高效液相色譜、質譜技術等進行菌種鑑定［15］，以及宏基因組二代測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS），能明顯縮短確診時間。NTM感染在HIV陽性宿主中發病率不低，好發於CD4+T淋巴細胞<200個/μl的患者，但TM與NTM合併感染少見，僅1.4%，最常見鳥胞內分枝桿菌複合群，這與AIGA陽性宿主明顯不同［5，16］。
三、TSM合併細菌感染
在流行疫區，HIV陽性宿主感染TM時，也常合併細菌感染，特別是CD4+T淋巴細胞計數<50/μl的患者，約65.3%~72.2% HIV陽性TSM宿主合併細菌感染［17, 18］，最常見肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等［19］，多呈急性病程，白細胞計數與炎症嚴重程度常不成正比，降鈣素原、超敏C反應蛋白等靈敏度較高；主要累及呼吸系統，影像學多表現為雙側病灶，可見小片狀浸潤影快速進展為大片浸潤影、實變影或多發空洞影，伴或不伴胸腔積液，可致重症肺炎或膿毒症危及生命［19］。HIV陰性TSM宿主，最常見合併沙門菌感染，感染率可高達7.3%~22.2%［12, 13，20］，主要表現為腸道或血源性感染，可出現發熱、肝脾淋巴結腫大等，消化道症狀明顯，包括噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，確診依靠病原學培養或血清學檢查，甚至需要腸鏡檢查，沙門菌感染可見腸黏膜鋪路石樣的潰瘍改變，而TM累及腸道常可見非連續性潰瘍、糜爛或兩者並存，少數似腫瘤樣隆起灶［21］。還可合併肺炎克雷伯菌、伯克霍爾德菌、鮑曼不動桿菌、陰溝腸桿菌等感染［12］。
四、TSM合併真菌感染
HIV陽性TSM患者易合併其他真菌感染，合併念珠菌感染最常見（50.7%~73.8%）［3, 4］，主要侵犯皮膚黏膜，常表現為口腔和食管念珠菌病，可見黏膜表面特徵性的白色絨毛狀斑塊樣病變，有吞咽困難、吞咽時胸部不適或無症狀，也可播散至整個消化道和陰道，診斷主要根據病灶特點、組織病理、病原學培養等［22］。18.3%~26.5% HIV陽性TSM患者合併肺孢子菌肺炎，好發於CD4+T淋巴細胞計數<200/μl的患者［5，17，22］。肺孢子菌肺炎肺部可見斑片狀或結節狀磨玻璃影、網格影、肺氣囊影，與部分TM肺炎患者的臨床表現極其相似，在TM疫源地，常需考慮合併感染的可能。HIV陽性TSM合併肺孢子菌肺炎進展迅速，短期內呼吸衰竭，病死率高達42.9%［23］。臨床上肺孢子菌病原檢出率極低，免疫螢光技術和mNGS檢測有著明顯的確診優勢，臨床高度考慮肺孢子菌肺炎時需儘早經驗性予複方磺胺甲噁唑治療［22, 23］。TSM合併新型隱球菌病的病例仍以HIV陽性患者為主（3.1%~10.0%）［3，5］，可出現呼吸系統、血液系統、甚至骨骼等播散性感染，累及中樞有發熱、頭痛、嗜睡、嘔吐等，顱腦MRI常見膠狀假囊，病死率高。隱球菌的確診有賴於血清學、墨汁染色、組織病理、病原培養、分子生物學檢測、隱球菌抗原檢測等［24］。而TSM累及中樞較少見，報導僅3.1%~3.8%［5，25］。AIGA陽性宿主同時感染TM與新型隱球菌是存在的，但單獨感染新型隱球菌未見報導，合併其他真菌感染如麴黴、組織胞漿菌的報導較少，多見於有先天性免疫缺陷的患者，治療時間長，預後差。
五、TSM合併病毒感染
巨細胞病毒是HIV陽性TSM宿主最常感染的皰疹病毒，發生率5.9%~17.3%［4, 5］，可導致視網膜炎、肺炎、食管炎、腸炎、腦炎、血流感染等，巨細胞病毒性視網膜炎最典型也最常見，好發於CD4+T淋巴細胞計數<100/μl的患者，主要有飛蚊症、視力下降、視野缺損等症狀，致盲率極高，眼底鏡檢查是其診斷金標準；其他部位的巨細胞病毒感染診斷有賴於巨細胞病毒IgG、IgM抗體和（或）巨細胞病毒pp65、DNA的檢測［26］。HIV陰性TSM患者最常合併水痘-帶狀皰疹病毒感染，典型症狀為單側軀幹或面額部周圍神經呈帶狀分布的紅斑和簇集性水皰，常伴劇烈疼痛，易復發，部分患者並髮帶狀皰疹後遺神經痛，但臨床要與Sweet綜合徵、TM累及皮膚出現的皮疹進行鑑別［27］。血液腫瘤化療中的TSM，常容易合併巨細胞病毒性肺炎，導致進行性的呼吸困難。除了相關抗體、抗原檢測有助於確診，mNGS也是重要的手段。
總之，TM是有明顯地域流行特點的機會致病菌，由於宿主的免疫缺陷機制不同，其臨床特徵與合併感染的病原體譜有所差異，加強臨床認識，提高病原體檢出率，早期治療是改善TSM預後的重要因素，除病原學培養、病理等傳統檢查方法外，mNGS在免疫缺陷宿主感染中有重要的價值，特別是懷疑TM與MTB、NTM、肺孢子菌、新型隱球菌、病毒等合併感染時，mNGS可快速檢出並確定菌種，為早期治療爭取時間。
參考文獻（略）