【編者按】偏頭痛是位列第二的常見神經系統失能性疾病，2009年的流行病學調查顯示，中國18-65歲人群偏頭痛年患病率達到9.3%。其不但與焦慮抑鬱、睡眠障礙等存在共病關係，部分研究發現其可能增加罹患認知功能障礙和心腦血管疾病的風險。
當下，偏頭痛病人就診率僅為52.9%，醫師正確診斷率僅為 13.8%，且普遍存在預防性治療不足、鎮痛藥物使用過度等情況。隨著國內外偏頭痛相關研究進展，特別是降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治療靶點的發現，偏頭痛的治療手段日益更新。
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科主任醫師康文岩擁有豐富的神經內科疾病診療經驗，並利用海南樂城醫療先行區及瑞金醫院海南醫院的平台，先後參與從國外引入了瑞美吉泮、艾普奈珠單抗等CGRP新型偏頭痛藥物。他將用十篇文章細數「偏頭痛」這個疾病的方方面面。
偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經系統疾病，其特徵為發作性、多為偏側、中至重度搏動樣頭痛，可伴有噁心、嘔吐[1]。 偏頭痛給患者的日常生活帶來極大影響，但診斷和治療仍然存在較大不足，我國既往數據顯示偏頭痛患者就診率僅為52.9%，醫師正確診斷率僅為 13.8%，且普遍存在鎮痛藥物使用過度、預防性治療不足等情況[2]。
偏頭痛急性發作治療不規範易造成頭痛慢性化
偏頭痛患者習慣一有急性頭痛發作就服用止痛藥，以期緩解頭痛發作的症狀，療效不佳時還會增加止痛藥的使用劑量和頻率，我國11.7%的偏頭痛患者存在急性藥物過度使用[3]。
偏頭痛急性治療藥物如曲普坦類，非甾體抗炎藥等只能緩解偏頭痛發作的症狀，而不能從根本上減少偏頭痛發作的頻率。長期、頻繁服用曲普坦類、非甾體抗炎藥等甚至可導致頭痛慢性化和偏頭痛發作頻率增加，進而導致藥物過度使用，形成惡性循環。
有些患者每次頭痛發作都吃止痛藥，但頭痛的頻率反而增加了，並且程度加深了，這種情況很可能是出現了繼發性的頭痛，叫做藥物過度使用性頭痛（medication-overuse headache，MOH），這促使了原有的頭痛轉為慢性頭痛。
與非過度用藥患者相比，過度用藥的患者更有可能服用曲坦類，其次是阿片類和巴比妥類藥物[4]。與其他藥物相比，曲普坦類藥物誘發MOH的速度更快，所需劑量更低[5]。
此外，偏頭痛急性期治療藥物的局限性還包括：在許多患者中缺乏療效、不良反應多、曲普坦類藥物在心血管疾病患者中的禁忌證等，這些都表明對偏頭痛新療法的需求尚未得到滿足。
CGRP治療靶點的發現帶來新希望
近年來，隨著國內外偏頭痛相關研究進展，特別是降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide, CGRP）等新型治療靶點的發現，偏頭痛的治療手段日益更新。
人們逐漸發現，CGRP釋放和由此產生的血管舒張和神經源性炎症是偏頭痛的基礎和病理生理學中的重要因子之一，相關的證據包括[6]：（1）刺激人三叉神經節導致顱內循環CGRP水平升高；（2）CGRP水平在偏頭痛發作時升高，發作期間降低；（3）CGRP受體位於幾乎所有可能涉及偏頭痛發病的部位；（4）注射CGRP的偏頭痛患者在注射後短時間內可出現偏頭痛症狀。CGRP導致偏頭痛的機制包括腦膜中CGRP的釋放導致血管舒張、肥大細胞脫顆粒和神經源性炎症等。
由此，人們開發了針對CGRP/CGRP受體的藥物，在偏頭痛的急性和預防性治療中具有突破性的意義，根據可分兩類：單克隆抗體藥物（以下簡稱「單抗」）和小分子CGRP受體拮抗劑（以下簡稱「吉泮類」）。
與曲普坦類藥物不同，針對CGRP/CGRP受體的藥物不是直接的血管收縮藥，為伴有心血管疾病的偏頭痛患者提供了新的治療選擇[7]。
此外，靶向CGRP/CGRP受體的單抗和小分子CGRP受體抑制劑不引起MOH。對比大多數引起MOH的偏頭痛治療藥物，針對CGRP/CGRP受體的藥物不引起MOH的相關的機制可能是由於其在突觸後抑制受體的激活，不引起神經遞質釋放改變，不引起三叉神經和中樞疼痛調節途徑的潛在敏化。而曲普坦類、地坦類、阿片類、麥角類等為受體激動劑，通過激活三叉神經傳入神經的突觸前受體來抑制神經遞質釋放，長期使用可引起受體的脫敏和/或下調[8]，導致中樞敏化和神經可塑性變化，導致神經遞質/神經肽釋放改變[9, 10]。
CGRP/CGRP受體單抗可有效減少偏頭痛天數
CGRP/CGRP受體單抗具有分子量大、半衰期長的特點，用於偏頭痛的預防性治療。其主要通過選擇性阻斷 CGRP 或其受體而抑制該通路的生物學活性，以發揮治療作用。
4種單抗藥物CGRP單抗（eptinezumab、fremanezumab、galcanezumab）或CGRP 受體單抗（erenumab）在預防發作性和慢性偏頭痛的隨機試驗中均被證實有效，且安全易耐受[2]。
此外，CGRP/CGRP受體單抗不會引起MOH，還能減少MOH患者偏頭痛天數。已有大型隨機安慰劑對照試驗評估4種藥物對伴或不伴有MOH 或 MO的慢性/陣發性偏頭痛患者的預防效果，結果顯示4種藥物均能顯著減少藥物過度使用患者的偏頭痛天數[11]。
目前全球已批准4款小分子CGRP受體拮抗劑，其中rimegepant、ubrogepant、zavegepant三種小分子CGRP受體拮抗劑可用於偏頭痛的急性治療。此外，由於rimegepant 和 atogepant 相比於其他吉泮類具有藥效持續時間更長的特點，使二者適用於預防性治療。
值得注意的是，其中rimegepant是全球首個且唯一一個在歐洲和美國獲批偏頭痛急性期治療和預防性治療雙重適應證的藥物，也是目前唯一既能夠快速有效改善偏頭痛發作症狀、又可以降低偏頭痛發作次數和頻率的藥物。
rimegepant用於急性治療的美國臨床III期實驗結果顯示，在偏頭痛急性發作期，rimegepant單次服用起效快速且持續應答，具有良好的療效與安全性[12]。
rimegepant用於中國偏頭痛患者急性治療可快速持續緩解頭痛及困擾症狀，並促進功能障礙恢復，許多患者療效持續長達48小時，總體療效結果與國外3期臨床研究相似[13]。
rimegepant用於預防性治療的研究發現，rimegepant隔日一次服用用於偏頭痛預防性治療同樣安全有效，可有效降低每月頭痛天數（monthly migraine day，MMD）[14]。
rimegepant有效緩解偏頭痛的同時，未出現MOH的風險[14, 15]。不僅如此，臨床研究中發現rimegepant治療還可減少易引發MOH藥物用量，如阿片類藥物總體使用下降率可達16.06%[16]，鎮痛藥（包括布洛芬、對乙醯氨基酚、複方鎮痛藥等）和止吐藥（包括昂丹司瓊、異丙嗪、茶苯海明等）的使用患者比例也顯著降低[17]。既往存在MOH的偏頭痛患者接受rimegepant治療後，MOH時點患病率顯著下降[18]。
值得注意的是，rimegepant長期按需服用（急性治療）或隔日一次服用（預防性治療）均可減少每月偏頭痛天數[14, 15]。研究發現，按需服用rimegepant治療急性發作的患者也可減少偏頭痛患者MMD，而且rimegepant的使用量也逐漸降低[15]。
rimegepant這種用於急性期治療按需服用也可達到降低MMD的效果，可能與其每次使用後的療效持續有關，也可能是有效的急性治療可轉化為更好的臨床結果[19]。其他急性偏頭痛療法，包括曲普坦類藥物，長期使用與MMD降低無關[20]。
既往偏頭痛治療的一個原則是區分頭痛發作的急性治療和長期預防性治療，長期使用急性藥物存在MOH的風險，而預防性藥物則沒有急性鎮痛作用[19]。rimegepant則打破了急性治療與預防性治療的壁壘，rimegepant也讓我們重新開始考慮，一種以患者需求為驅動的治療方式，可以作為急性治療和預防性治療之間的第三種途徑，在緩解發作時症狀的同時，可減少發作。或許有一天，我們將從根本上改變頭痛治療的實踐方式。
（作者楊釗，系上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科主治醫師；作者康文岩，系上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院主任醫師。「聚經會神」是康文岩醫生在澎湃科技開設的專欄，聚焦科普神經系統疾病知識，如：腦血管病、帕金森病、痴呆、頭痛、頭暈、肢體麻木、睡眠障礙等，介紹國內外最新神經系統疾病診療技術動態，分享神經內科疑難危重病例。）
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