Kaewput C, Vinjamuri S. Update of PSMA Theranostics in Prostate Cancer: Current Applications and Future Trends. J Clin Med. 2022 May 12;11(10):2738. doi: 10.3390/jcm11102738. PMID: 35628867; PMCID: PMC9144463.

現在有越來越多的趨勢針對癌症，超越早期診斷，實際上改善無進展生存期和總生存期。確定可能受益於特定靶向治療的患者是精準醫學的主要關注點。放射性標記的配體可用作預測性生物標誌物，可使用正電子發射斷層掃描 (PET) 確認癌症的靶標表達。相同的配體隨後可以用治療性放射性核素標記，用於靶向放射性核素治療。這種組合方法被稱為「治療診斷學」。前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 已成為前列腺癌中小分子配體的有吸引力的診斷和治療靶點。它可以用用於基於 PET 的成像的正電子發射器或用於靶向放射性核素治療的 β 和 α 發射器標記。這篇評論文章總結了精準醫學的重要概念，有助於改善前列腺癌患者的診斷和靶向治療，我們確定了一些關鍵的學習點和進一步研究的領域。

根據 GLOBOCAN 資料庫的數據，前列腺癌 (PCa) 是 2020 年男性第二大常見癌症和第五大癌症死亡原因，全球估計有 140 萬新病例和 375,000 例死亡 [1 ]。局部晚期 PCa 的 5 年生存率接近 100%，但是，對於在診斷時出現轉移性疾病的患者，該生存率明顯較低 (31%) [ 2]. 因此，新的前列腺癌患者的準確診斷和分期非常重要。前列腺外疾病的檢測對於決定最合適的局部區域或全身治療方案很重要。因此，開發早期診斷、準確分期和治療轉移性前列腺癌的新策略至關重要。

根據目前的指南，建議在前列腺活檢前進行多參數磁共振成像 (mpMRI) [ 3 ]，它是優化前列腺活檢的主要工具。對於既往未接受過活檢且具有 PCa 臨床風險的男性，在活檢前使用 MRI 和 MRI 靶向活檢優於標準經直腸超聲引導下活檢 [4 ]。Eklund M.等人之前的研究。在 MRI 提示 PCa 的男性中比較 MRI 靶向活檢和標準活檢。他們的研究表明，MRI 靶向活檢在檢測具有臨床意義的 PCa 方面不劣於標準活檢，但導致對臨床無意義 PCa 的檢出較少 [5 ]]. MRI 靶向活檢尚未完全取代標準活檢；通常有兩種方法的組合。

Zhang 等人的薈萃分析。揭示了前列腺成像報告和數據系統版本 2 (PI-RADS V2) (PI-RADS V2) 用於 mpMRI PCa 檢測的診斷準確性，合併靈敏度為 85% (95% CI: 0.78–0.91)，合併特異性71%（95% CI：0.60-0.80），合併陽性似然比為 2.92（95% CI：2.09-4.09），合併陰性似然比為 0.21（95% CI：0.14-0.31），合併診斷比值比分別為 14.08（95% CI：7.93–25.01）[ 6 ]。Drost F. 等人的研究。還揭示了類似的結果，國際泌尿病理學會 (ISUP) ≥ 2 級的匯總敏感性和特異性分別為 91% 和 37%，ISUP ≥3 級的匯總敏感性和特異性分別為 95% 和 35% [ 7]. 兩項研究均表明，PI-RADS V2 似乎對 PCa 病變患者具有良好的診斷準確性，具有高靈敏度和中等特異性。然而，由於異質性，無法提供關於最佳閾值的建議。

Hovel 等人的薈萃分析。表明計算機斷層掃描 (CT) 和 MRI 在檢測來自 PCa 的淋巴結 (LN) 轉移方面同樣表現不佳 [ 8 ]，因為在正常大小的節點中檢測疾病的大小閾值不足。骨閃爍掃描 (BS) 一直是骨轉移評估的歷史支柱，具有很高的診斷準確性，主要依賴於 PSA 水平，對轉移檢測的敏感性低，尤其是在低 PSA 水平時 [9 ]。然而，使用橫截面成像和同位素 BS 可能仍然無法檢測到一些 PCa 病變。在這些患者中，使用 PCa 特異性示蹤劑通過 PET 成像獲得的額外分子數據可能會有所幫助。鎵 68 ( 68Ga)-標記的 PSMA PET 可與 mpMRI 結合用於此應用，以實現融合圖像引導活檢，使用 MRI 進行解剖定位和來自 mpMRI 的重要細節，以提高診斷性能 [10 ]。

血清前列腺特異性抗原 (PSA) 是一種糖蛋白，由正常和異常的前列腺細胞表達。它可能在良性前列腺肥大 (BPH)、前列腺炎和其他非惡性疾病中升高。它是 PCa 篩查最常用的生物標誌物。歐洲泌尿外科協會 (EAU)、歐洲核醫學協會 (EANM)、歐洲放射治療和腫瘤學會 (ESTRO)、歐洲泌尿生殖放射學會 (ESUR) 和國際老年腫瘤學會 (SIOG) 的最新指南對前列腺癌 [ 11] 強烈建議對 PCa 風險較高的消息靈通的男性進行早期 PSA 檢測，包括 50 歲以上的男性、45 歲以上有 PCa 家族史的男性、45 歲以上的非洲裔男性，以及攜帶 BRCA2 突變的男性從 40 歲開始。PSA 被認為是初始治療後疾病復發的可靠標誌，也是確定其他部位受累程度的預後標誌。較高的基線血清 PSA 與更晚期疾病的風險增加有關。該信息被納入關於預後預測的討論中。EAU 使用 3 層系統對局部 PCa 進行風險分層，如中所述表格1[ 11 ]。

表格1

局部和局部晚期 PCa 生化復發的 EAU 風險組。

在單獨的窗口中打開

GS = 格里森評分，PSA = 前列腺特異性抗原。

「Theranostics」指的是預測性生物標誌物與治療劑的結合，現在越來越多的趨勢是針對癌症以超越早期診斷並實際改善無進展生存期 (PFS) 和總生存期 (OS)。基於前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 過度表達的 PCa 治療診斷概念導致使用 PSMA 配體對轉移性 PC 患者進行全身治療。PSMA 已成為一種有吸引力的診斷 PCa 和前列腺癌小分子配體的治療靶點。它可以用用於基於 PET 的成像的正電子發射器或用於靶向放射性核素治療的 β 和 α 發射器標記。

在這篇綜述中，我們旨在總結 PCa 患者 PSMA 治療診斷學的重要概念，並確定一些關鍵的學習點和進一步研究的領域。

去：

2.方法

截至 2021 年 12 月，我們利用 PubMed 和 Google Scholar 進行已發表的研究，並利用 clinicals.gov 對 PCa 患者進行和完成的 PSMA 治療診斷感興趣的臨床試驗。MEDLINE 資料庫（Pubmed 和 Web of Science）使用以下關鍵字進行搜索：「前列腺癌症」和「PSMA 靶向治療」、「前列腺癌」和「PSMA 放射配體治療」以及「前列腺癌」和「PSMA 治療」。儘管發現了許多研究，但本次審查選擇了大多數更大的和最近的系統評價、薈萃分析和隨機對照試驗研究。還選擇了臨床試驗（例如，雄激素受體軸靶向療法 (ARAT)、DNA 損傷修復抑制劑（PARP 抑制劑）、檢查點抑制劑免疫療法、α 發射 PSMA 靶向放射配體療法和抗 PSMA 放射免疫療法）。表 2.

3. 基於 PSMA 的成像

前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 是一種 II 型跨膜蛋白，具有較小的細胞內和跨膜部分以及相對較大的細胞外部分，由 750 個胺基酸組成（19 個胺基酸胞內，24 個胺基酸跨膜和 707 個胺基酸-酸性細胞外部分）。PSMA 基因（稱為葉酸水解酶活性1 ；FOLH1）位於 11 號染色體短臂上通常不會在 PCa 中刪除的區域[ 24、25、26 ] 。

PSMA 表達已通過 (IHC) 和其他技術在正常、增生的前列腺組織和浸潤性癌中得到一致證明[ 27、28、29、30 ]。在正常前列腺細胞內，PSMA 通常位於細胞質內和導管周圍上皮細胞的頂端，因此無法結合。細胞質 PSMA 在 N 末端被截短，稱為 PSM，它沒有 FOLH 或水解 N-乙醯天冬氨醯穀氨酸的能力 [ 31 , 32 ]。前列腺細胞的發育不良和/或腫瘤轉化導致 PSMA 從頂膜轉移到導管的腔表面 [ 33, 34 ]。腫瘤對雄激素的非依賴性或非反應性導致 PSMA 表達 [ 35、36 ]。這種細胞表面蛋白在大多數 PCa (>90%) 中過度表達（比正常前列腺組織高約 1000 倍）[ 37 ]。PSMA 表達水平是疾病結果的重要預測指標 [ 38 , 39]. PSMA 不僅對前列腺有特異性，它還在多個器官的正常細胞中生理表達，包括唾液腺、淚腺、近端腎小管、附睪、迴腸-空腸系統的管腔側和中樞神經系統。由於 PSMA 在癌症相關的新生血管結構（如膀胱癌、胰腺癌、肺癌和腎細胞癌）上的過度表達，它也由其他癌症表達 [28 ]。儘管這種抗原不是 PCa 細胞特異的，但由於腫瘤過度表達而對正常細胞的影響可能很小，因此可以將其作為成像和治療的靶標進行推廣。

3.1. 抗 PSMA 抗體

Indium-111 ( 111 In) capromab-pendetide (ProstaScint, AYTU Bioscience, Englewood, NJ, USA) [ 40 ] 是第一個商業化的抗 PSMA 抗體，於 1996 年獲得美國 FDA 批准。然而，ProstaScint 僅能結合 PSMA 的細胞內表位。它定位於細胞膜破壞部位（壞死或凋亡細胞），這些部位是不能存活的細胞。圖像質量受到腫瘤穿透力差和高背景活動的影響，導致在分期期間對盆腔淋巴結轉移的檢測不佳。因此，基於抗體的方法被認為具有有限的診斷潛力（延遲的目標識別、低腫瘤背景比）[ 41 ]。

3.2. 用於 PET 成像的 PSMA 配體

PSMA 活性底物及其與穀氨酸羧肽酶 2（也稱為 N-乙醯化-α-連接的酸性二肽酶 I）的結構和功能同源性的鑑定和表徵有助於小分子的開發，包括 PSMA 配體和抑制劑。PSMA抑制劑分為三類：磷基（包括膦酸鹽、磷酸鹽和氨基磷酸酯）、硫醇基和尿素基。PSMA PET 放射性示蹤劑的開發強調小的基於尿素的 PSMA 配體，這些配體靶向 PSMA 的細胞外活性底物識別位點，對 PCa 細胞具有高結合親和力，因此顯示出快速的血漿清除率和高腫瘤背景比 [42 ]。

3.2.1. 68 鎵 ( 68 Ga) 標記的 PSMA 放射性藥物

通過68 Ga-PSMA-11（也稱為 HBED-CC、HBED、PSMA-HBED 或 Prostamedix）的製劑，實現了 PSMA 配體 PET 成像臨床應用開發的進展，它具有有用的特性。68 Ga-PSMA-11 或68 Ga-PSMA-HBED-CC 於 2012 年首次報導 [ 43 ]，現在是前列腺 PET 成像中使用最廣泛的放射性藥物。由於高水平的結合和細胞內的高積累，68Ga-PSMA-HBED-CC 可以潛在地檢測非常小的轉移。該試劑也可從非目標組織中快速清除。淚腺和唾液腺有強烈的生理攝取。在肝臟、脾臟、腸和交感神經節（例如頸神經節和腹腔神經節）中可見中度攝取，在正常前列腺細胞中攝取最少 [ 44 ]。它被認為對復發性 PCa 的診斷非常有用 [ 45 ]。68 Ga-PSMA-11 已被證明在檢測播散性 PCa 方面高度敏感。在兩項針對具有 BCR 的 PCa 患者的研究中，在 90% 的 PSA 升高的患者中檢測到復發部位 [ 46、47 ]。68與膽鹼等其他PET 試劑相比，GA-PSMA-11 PET/CT 具有更高的靈敏度[ 48、49、50 ]。這種高敏感性可能對修改 PCa 不同階段的治療計劃和治療方式產生重大的臨床影響，從初步診斷到治療後的隨訪 mCRPC。68 Ga-PSMA-11 PET/CT 對放療計劃有重大影響，導致超過 50% 的患者治療計劃發生重大變化。此外，在 80% 的這些病例中添加了 PET 陽性 LN 的升壓體積 [ 51 ]。68Ga-PSMA-11 主要通過腎臟排泄，並伴有泌尿道中的強烈活動。輸尿管的局灶性活動可能被誤認為是病理性淋巴結攝取，而膀胱活動可能會干擾前列腺床評估。因此，重點轉移到其他尿液排泄很少或較慢的放射性示蹤劑的開發上。

與 mpMRI 和單獨的 PET 成像相比，同時68 Ga 標記的 PSMA PET/MRI 提高了 PCa 定位的診斷準確性 [ 52 ]。Ling SW等人之前的系統評論。顯示68 Ga-PSMA PET/MRI在檢測包膜外擴展 (ECE)、精囊浸潤 (SVI) 和 PCa 初級分期中的淋巴結轉移方面顯示出與 68 Ga-PSMA PET/CT 相當的診斷準確性[ 53 ]。迫切需要將研究重點放在直接比較兩種診斷測試上。然而，霍夫曼等人。建議68Ga-PSMA PET/CT 和 PET/MRI 可能成為中高風險原發性前列腺癌分期的標準成像方式。在可以使用這些成像方式的國家和臨床中心，這兩種方法都已成為復發性前列腺癌再分期的金標準。目前正在深入研究它們在促進更準確的前列腺活檢、指導治療和監測對所有治療方式的治療反應方面的潛力 [54 ]。

3.2.2. 氟 ( 18 F) 標記的 PSMA 放射性藥物

Fluorine-18 的優點是半衰期較長。這使得集中生產和更遠距離的分配成為可能。18 F-標記的 PSMA 化合物的開發導致原發性和復發性前列腺癌的 PET 成像可用性的重大範式轉變。這主要是因為與從發生器洗脫的68 Ga相比，回旋加速器產生的放射性同位素18 F 的可用量更高。出色的圖像質量也是優化的示蹤劑劑量、更好的成像統計數據和18 F 本身的衰變特性的結果。第一代18 F標記的PSMA配體以18為代表F-DCFBC，由 Mease 及其同事描述 [ 55 ]。使用這種藥物的缺點是背景活性高，因為發現緩慢的血液清除會干擾 LN 轉移的檢測 [ 56 ]。2011 年，推出了第二代18 F 標記的 PSMA 配體18 F-DCFPyL，由於其更好的圖像質量和可視化的小前列腺病變具有出色的靈敏度，取得了令人滿意的結果 [ 57 ]。18 F-DCFPyL 是68 Ga-PSMA-HBED-CC的有前途的替代品，用於復發性前列腺癌的 PSMA-PET/CT 成像 [ 58 ]。該配體的特點是通過泌尿道快速消除。然而，既18 F-DCFBC 和18 F-DCFPyL 都涉及能夠結合放射性核素進行靶向治療的螯合劑。

18 F-PSMA-1007 的性能至少與68 Ga-PSMA-11 相當，但其較長的半衰期、卓越的能量特性和非腎臟排泄克服了68 Ga 標記的 PSMA 試劑的一些局限性 [ 59 ]。18 F-PSMA-1007 是最近開發的一種18 F 標記的 PSMA PET 放射性藥物，在結構上與 PSMA-617 相關，並包含一種能夠結合放射性核素用於治療目的的螯合劑。生物分布與其他 PSMA PET 放射性藥物相似，具有由於肝膽排泄為主而尿液排泄最少的額外優勢，這使其成為更準確的盆腔淋巴結評估的非常有用的工具 [59 ]。

68 Ga-PSMA-11 和18 F-DCFPyL 是目前 FDA 批准的放射性配體，用於 PCa 患者的 PSMA 靶向 PET 成像[ 60、61 ]。

PSMA 的分子結構和 PSMA 靶向放射性核素治療治療 PCa 患者的效果顯示在圖1.

圖1

PSMA 分子結構示意圖和 PSMA 靶向放射性核素治療對 PCa 患者的治療效果。( A) PSMA分子有3個結構域；細胞內、跨膜和大的細胞外部分。(B)將PSMA靶向放射性核素注入血流，PSMA靶向放射性核素與前列腺癌細胞上的活性位點結合。(C) 與細胞膜上的活性位點結合後，PSMA 靶向放射性核素被內化並從細胞內釋放輻射。最終產物是導致腫瘤細胞死亡的 DNA 損傷。（圖片改編自 Mokoala K 等人在 PSMA Theranostics: Science and Practice. Cancers 2021, 13, 3904 [ 62 ] 中）。

4. PSMA 成像在 PCa 中的作用

4.1. 用於初始分期的 PSMA 成像

影像學在 PCa 的初步診斷中有兩個主要目的。首先，評估活檢證實疾病和高轉移風險患者的疾病範圍。其次，定位高度懷疑 PCa 且活檢陰性的患者的原發腫瘤。準確的分期對指導進一步的局部或全身治療選擇有相當大的影響，例如根治性前列腺切除術、放療或姑息治療，以及手術期間盆腔淋巴結清掃範圍或放射野規劃。

4.1.1. T分期

MRI 目前是臨床疑似局限性 PCa 患者的 T 分期選擇方式，使用 PIRADS 對癌症和 ECE 檢測具有良好的診斷準確性 [ 63 ]。執行各種協議，例如 T2 加權、動態對比增強 (DCE) 和擴散加權序列，以識別腫瘤擴展、ECE、精囊和/或其他器官入侵。此外，mpMRI 可以與方案結合以進一步區分良性和惡性前列腺疾病 [ 64 ]。MRI 的一個主要缺點是其可變的診斷準確性，因為觀察者間的解釋差異很大。

4.1.2. N分期

CT 和 MRI 的非侵入性成像可用於使用 LN 直徑和形態檢測 LN 轉移。骨盆區域短軸 >8 毫米和骨盆外 >10 毫米的淋巴結通常被懷疑是惡性的，然而，這些技術的敏感性僅為 36%，而這些技術的特異性約為 82% [ 8 ]. 如果 PCa 患者存在盆腔淋巴結轉移，根治性前列腺切除術或根治性放療並不是最佳治療方法。使用 CT 或 MRI 評估 LNs 是基於形態學信息，而轉移性 LNs 主要是根據增大的尺寸來檢測。然而，PCa 中近 80% 的 LN 轉移小於 8 毫米的閾值大小，並且通常無法使用形態學成像檢測到 [ 65 ]。

根據 Perera M 等人的薈萃分析，68 Ga PSMA PET/CT 對淋巴結分期的匯總敏感性和特異性分別為 75% 和 99% [ 66 ]。根據一項系統評價，與 MRI 相比， 68 Ga-PSMA PET 在檢測 LN 轉移方面具有更高的敏感性和略微不同的特異性。68與 mpMRI 的 41% 相比，Ga-PSMA PET/CT 在中高危 PCa 術前淋巴結分期方面的敏感性為 65%，而 mpMRI 的特異性為 94%，特異性為 92% [67 ]。

現有的前瞻性單中心 II 期研究評估了18 F-DCFPyL PET/CT 對 25 名患者的影響，發現淋巴結轉移的敏感性和特異性分別為 71.4% 和 88.9%，其中 50% 的受累淋巴結直徑 < 3 mm， 3 名患者 (12%) 發生了未被懷疑的遠處轉移 [ 68 ]。最近一項針對 20 名 PCa 的研究報告稱， 68 Ga-PSMA PET/CT檢測 LN 轉移的敏感性和特異性分別為 39% 和 100%， MRI/CT 為 8% 和 100%，DW-MRI 為 36% 和 83% ， 分別。68 Ga-PSMA PET/CT上的真陽性淋巴結轉移通常直徑在 9 到 11 毫米之間，而假陰性淋巴結的中位直徑為 4 毫米 [69 ]。2020 年的 Pro-PSMA 研究表明68 Ga PSMA PET/CT 比傳統成像 (CI) 準確度高 27%。他們發現與 PSMA PET/CT 相比，CI 的敏感性（38% 對 85%）和特異性（91% 對 98%）較低 [ 70 ]。

4.1.3. M-分期

使用 CI 可能無法檢測到的PCa骨骼和內臟病變可以通過68 Ga-PSMA–PET [ 71、72 ] 進行可視化。BS 是評估 PCa 骨轉移最廣泛使用的方法，綜合敏感性和特異性分別為 79% 和 82% [ 73 ]。Pyka 等人之前的研究。顯示68 Ga-PSMA PET 在檢測受影響的骨區域以及確定 PCa 的整體骨轉移方面優於平面 BS。PET 的整體骨受累的敏感性和特異性分別為 99-100% 和 88-100%，BS 的敏感性和特異性分別為 87-89% 和 61-96% ( p< 0.001) [ 74 ]。

4.2. 生化復發性疾病 (BCR) 的評估

在使用外照射放療 (EBRT) 或根治性前列腺切除術 (RP) 對 PCa 進行根治性治療後，27% 至 53% 的患者經歷 BCR [ 75 ]。主要治療背景之間和內部的 BCR 定義存在差異。根據最近關於 PCa 的 EAU 指南，預測 RP 後進一步轉移的最佳閾值是 PSA > 0.4 ng/mL或更高[ 76,77,78 ]。前瞻性研究報告了 BCR中PSMA 靶向成像在獲取最終可能改變治療策略的有用臨床信息方面的優勢 [ 69、79、80]. 各種國際指南建議考慮使用 PSMA-PET 成像來澄清模稜兩可的發現，尤其是當結果將直接和立即影響治療決策時（圖 2).圖 2

一名患有前列腺腺癌（格里森評分 5 + 4 = 9）的 74 歲男性進行 S/P 根治性前列腺切除術和雙側睪丸切除術，血清 PSA 升高，水平為 1.2 ng/mL，疑似 BCR。他的骨掃描顯示左肩胛骨、T8 和 12 節椎骨 ( A) 有可疑的病變。他還進行了18 F-PSMA PET/CT 評估 BCR。MIP 圖像 ( B)上有多個 PSMA-avid 病變，與多處椎骨、肩胛骨和多個雙側肋骨的多個 PSMA-avid 混合溶骨性和成骨性轉移相關，如冠狀位 PET (C) 和矢狀位 PET (D)所示圖片。

68 Ga-PSMA PET/CT 掃描通常會檢測到以前未曾懷疑的疾病部位，並且對 BCR 患者的影響更大。這突出了68 Ga-PSMA PET/CT 在 PCa 治療中的關鍵作用。在 Perera M. 等人之前的系統回顧中，他們發現68 Ga-PSMA PET 陽性患者的總體百分比對於初步分期為 40%，對於 BCR 為 76%。BCR 患者的陽性68 Ga-PSMA PET 掃描在 PET 之前隨著 PSA 增加。PSA 為 0.2 ng/mL 的預測陽性率為 48%，0.5 ng/mL 為 56%，1.0 ng/mL 為 70%。較短的 PSA 倍增時間會增加68 Ga-PSMA PET 的陽性率 [ 66 ]。表3總結了 PSMA PET/CT 在 PCa 中的作用。

4.3. PSMA 靶向成像的臨床解釋和常見缺陷

PSMA PET 成像是一種高度敏感和特異性的方法，但這是一個不斷發展的領域，掃描的讀者需要了解 PSMA 過度表達的各種生理和其他病理原因，以避免解釋錯誤。已經建立了多個系統來解釋 PSMA PET 成像。已考慮的一個系統是 PSMA 報告和數據系統 (PSMA-RADS) 1.0 版 [ 82]. PSMA-RADS 是一種用於處理 PSMA 靶向 PET 結果的系統，這些結果分為 5 個子類別，數字越大表示 PCa 的可能性越大。PSMA-RADS-1 和 PSMA-RADS-2 分別肯定或幾乎肯定是良性的，而 PSMA-RADS-4 表明 PCa 的可能性很高，而 PSMA-RADS-5 幾乎肯定代表 PCa。PSMA RADS-3 表示不確定的病變，可能包括一些異常特徵，有或沒有放射性示蹤劑攝取，不太可能代表 PCa。PSMA-RADS 1.0 版類別中最複雜的是 PSMA-RADS-3，它分為 4 個子類別，考慮到給定病變與 PCa 兼容的不確定性（PSMA-RADS-3A、PSMA-RADS-3B、和一些 PSMA-RADS-3D 結果）或推薦其他癌症的出現（PSMA-RADS-3C 和一些 PSMA-RADS-3D）。在這些子類別中，PSMA-RADS-3C（代表有放射性示蹤劑攝取的病變，但攝取不太可能代表 PCa）和 PSMA-RADS-3D（代表疑似癌症病變，但沒有攝取）非常重要。對於 PSMA-RADS-3C，病變對於 PCa 來說是非典型的，但具有高 PSMA 攝取並且可能代表非前列腺癌。關於 PSMA-RADS-3D，這些包括與 PCa 或非前列腺惡性腫瘤的存在有關但缺乏放射性示蹤劑攝取的病變。然而，大多數具有不確定病變的病例對於 PCa 來說是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病變 (PSMA-RADS-3B)，但攝取模稜兩可並且缺乏相關的解剖學發現。作為一種高度敏感的成像方式，其中一個問題是假陽性結果，因為這會影響後續的患者管理。PSMA-RADS-3C（代表有放射性示蹤劑攝取的病灶，但攝取不太可能代表 PCa）和 PSMA-RADS-3D（代表疑似癌症病灶，但沒有攝取）非常重要。對於 PSMA-RADS-3C，病變對於 PCa 來說是非典型的，但具有高 PSMA 攝取並且可能代表非前列腺癌。關於 PSMA-RADS-3D，這些包括與 PCa 或非前列腺惡性腫瘤的存在有關但缺乏放射性示蹤劑攝取的病變。然而，大多數具有不確定病變的病例對於 PCa 來說是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病變 (PSMA-RADS-3B)，但攝取模稜兩可並且缺乏相關的解剖學發現。作為一種高度敏感的成像方式，其中一個問題是假陽性結果，因為這會影響後續的患者管理。PSMA-RADS-3C（代表有放射性示蹤劑攝取的病灶，但攝取不太可能代表 PCa）和 PSMA-RADS-3D（代表疑似癌症病灶，但沒有攝取）非常重要。對於 PSMA-RADS-3C，病變對於 PCa 來說是非典型的，但具有高 PSMA 攝取並且可能代表非前列腺癌。關於 PSMA-RADS-3D，這些包括與 PCa 或非前列腺惡性腫瘤的存在有關但缺乏放射性示蹤劑攝取的病變。然而，大多數具有不確定病變的病例對於 PCa 來說是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病變 (PSMA-RADS-3B)，但攝取模稜兩可並且缺乏相關的解剖學發現。作為一種高度敏感的成像方式，其中一個問題是假陽性結果，因為這會影響後續的患者管理。這些包括與 PCa 或非前列腺惡性腫瘤的存在有關但缺乏放射性示蹤劑攝取的病變。然而，大多數具有不確定病變的病例對於 PCa 來說是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病變 (PSMA-RADS-3B)，但攝取模稜兩可並且缺乏相關的解剖學發現。作為一種高度敏感的成像方式，其中一個問題是假陽性結果，因為這會影響後續的患者管理。這些包括與 PCa 或非前列腺惡性腫瘤的存在有關但缺乏放射性示蹤劑攝取的病變。然而，大多數具有不確定病變的病例對於 PCa 來說是典型的，例如 LN (PSMA-RADS-3A) 或骨病變 (PSMA-RADS-3B)，但攝取模稜兩可並且缺乏相關的解剖學發現。作為一種高度敏感的成像方式，其中一個問題是假陽性結果，因為這會影響後續的患者管理。

4.3.1. 骨吸收

骨是晚期前列腺癌患者最常見的遠處轉移部位（高達 80%）[ 83 ]。PSMA 在骨骼中的假陽性攝取可能與骨重塑和血管分布增加有關。這可能導致骨轉移（M1b 期）的錯誤識別，並可能改變後續治療。與臨床病史、PET/CT 的 CT 組成部分或其他成像方式的相關性通常有助於可靠地區分骨轉移與良性骨病。

• （A）

  良性骨病

佩吉特氏病、陳舊性骨折和纖維異常增生偶爾被發現會增加 PSMA 攝取 [ 84 , 85 , 86 ]。骨骼吸收的一個常見原因是癒合陳舊性骨折。一些案例描述了68 Ga-PSMA-11 和18 F-DCFPyL 在多個部位（例如椎骨、骶骨、肋骨和橈骨遠端）癒合骨折中的攝取增加 [ 87 , 88 ] (圖 3). Mads Ryø Jochumsen 之前的研究 [ 89 ] 顯示肋骨骨折中68 Ga-PSMA 吸收增加，特徵性地表現為「珍珠串」。這些是報告 PSMA PET 掃描時的重要陷阱。Panagiotidis 等。還報導了18 F-PSMA-1007 在癒合肋骨骨折中的攝取，沒有其他病理發現。他們得出結論，18 F-PSMA-1007 PET/CT 掃描的讀者應該意識到這種潛在的陷阱，特別是那些具有模仿骨轉移的非典型創傷模式（例如孤立性骨損傷）的讀者 [90 ]。圖 3

一位接受根治性前列腺切除術和放療的 PCa 患者發生陳舊性肋骨骨折，血清 PSA 升高至 0.375 ng/mL（最低 0.1 ng/mL），被送去評估 BCR。18 F PSMA PET 掃描顯示左側第 7 根肋骨外側微弱攝取與細微硬化病變相關（SUVmax 為 3.14）。

在接受 PSMA PET 成像的 PCa 患者中，也已知佩吉特病會模仿骨轉移。該疾病的特徵是骨吸收增加，隨後骨形成和骨血管增加 [ 86 ]。很少有報告的病例顯示骶骨、坐骨結節、肱骨頭、髂骨和恥骨的攝取增加，伴有 CI 或與佩吉特氏病一致的病理結果。乙）

• 非特異性骨吸收

大約 30% 接受18 F-PSMA-1007 PET/CT 的患者發生非特異性骨攝取。儘管18 F-PSMA-1007 比68 Ga-PSMA-11具有上述優勢，但之前的研究發現非特異性骨吸收的發生率很高，這對大量患者提出了臨床挑戰。由於18 F的半衰期比68 Ga 更長，因此具有更高空間解析度的正電子能量更低，可能是這種更高發生率的原因 [ 91 ]。這些在數字 PET 掃描儀而不是模擬掃描儀中更為常見。最常見的非特異性骨吸收部位位於肋骨，其次是骨盆和脊柱 [ 92]]. Wang 等人 先前的研究。報導了基於骨掃描的骨轉移分布，發現病變較少的患者傾向於轉移到脊柱，其次是骨盆骨 [ 93 ]。他們還報告說，只有 1% 的患者有脊柱和骨盆外的骨轉移，但沒有脊柱轉移的證據。這支持了這樣一種理論，即在沒有共存的脊柱或骨盆可疑病變的情況下，肋骨中的單個或多個非特異性骨吸收很可能是良性的。此外，骨髓島，特別是在肋骨中，可能是局部攝取的原因（圖 4). Chen 等人之前的隊列研究。[ 94 ] 顯示，只有在後續影像學檢查中，孤立性肋骨病變的大小增加，才被認為是惡性的。如果根治性前列腺切除術後 PSA 持續 <0.1 ng/mL，放療後低於最低點 <2 ng/mL，肋骨活檢組織學為良性或後續成像顯示肋骨病變無生長，則病變被認為是良性的。Arnfeld等人之前的研究。建議 SUVmax 閾值為 7.2，在該閾值下，這些病變應被解釋為可能是良性的 [ 95 ]。尚未報導18 F-PSMA-1007 PET中非特異性骨攝取的長期影響。圖 4

非特異性骨吸收的一個例子。對一名 71 歲男性進行18 F-PSMA PET/CT 掃描，其 Gleason 評分為 3 + 3 PCa，接受根治性前列腺切除術治療（初始 PSA 水平為 6.3 ng/mL）以進行初始分期。PET/CT 掃描顯示右側第 6 肋外側有局灶性 PSMA 攝取（SUVmax 為 5.08），沒有相關的溶骨性/成細胞性病變。該病變的 CT 引導活檢病理報告顯示良性骨病變。該患者的隨訪血清 PSA 仍然很低（最低值 0.006 ng/mL）。

4.3.2. 淋巴結攝取

淋巴結是前列腺癌中第二常見的轉移部位 [ 83 ] 。PSMA PET 成像的生物分布顯示淚腺和唾液腺、肝臟、脾臟、腎臟、腸道的某些部分和腹腔神經節中的生理示蹤劑攝取。此外，我們經常觀察到縱隔淋巴結中放射性示蹤劑的攝取。儘管此類淋巴結的吸收通常很低，但在某些情況下，反應性節點和吸收率低的轉移性節點之間的明顯區別可能具有挑戰性。

PSMA 陽性縱隔良性淋巴結可見於相當大比例的患者。組織病理學水平上的 PSMA 陽性與 LN 的激活狀態相關。放射性示蹤劑可通過肺部淋巴系統在縱隔淋巴結內積聚。具有濾泡增生的淋巴結更有可能在 PSMA PET 成像上可見，因為它們通常具有最強的 PSMA 表達。這一發現不僅限於縱隔淋巴結。它可以發生在身體的所有部位，LN 的激活可能導致 PSMA 陽性 LN。然而，很明顯，縱隔淋巴結經常被激活，因為它們經常暴露於源自肺部的炎症過程。通常，PSMA 陽性縱隔淋巴結攝取率較低。的確，定量分析顯示，與 LN 轉移相比，PSMA 陽性縱隔 LN 顯示顯著較低的示蹤劑攝取。先前的研究表明，在通常表現為孤立性 PSMA 陽性縱隔淋巴結的患者中，沒有患者有超過 2 個 PSMA 陽性縱隔淋巴結（圖 5). 相反，LN 轉移，尤其是在更晚期的疾病中，通常表現為一系列明顯的 PSMA 陽性病變。這種差異還有助於區分轉移瘤和良性起源的 PSMA 陽性淋巴結。在 PSMA 陽性 LN 分級不確定的情況下，建議進行額外的後期掃描（例如，在放射性示蹤劑注射後 3 小時），並且大多數 LN 轉移將隨著時間的推移增加攝取，而大多數反應性縱隔LNs 表現出相反的情況 [ 96 ]。

圖 5一名 75 歲男性，診斷為 PCa（格里森評分為 4 + 4，初始 PSA 為 43.12 ng/mL），接受18 F-PSMA PET/CT 進行初始分期。PET/CT 掃描顯示前列腺床有 PSMA 攝取，椎骨有多處成骨細胞轉移。右下氣管旁區域（SUVmax 為 2.72）幾乎沒有亞厘米輕度 PSMA-avid 淋巴結，懷疑是反應性淋巴結 ( A)。肺窗 ( B)中的經軸 PET/CT顯示 PSMA 攝取增加與 RUL 處的網狀結節浸潤相關，這被懷疑是肺部感染。後續成像後，肺部病變得到改善，縱隔淋巴結顯示大小無明顯變化，但不再可觀察到 PSMA 攝取。

4.3.3. 乳房吸收

以激素為基礎的療法或雄激素剝奪療法 (ADT) 越來越多地用於 PCa 患者，作為手術去勢的不太病態的替代方法。接受 ADT 的 PCa 患者患男性乳房發育症的風險似乎增加，患病率高達 75% [ 97 ]。男性乳房發育症的特徵是由於荷爾蒙失調（以睪酮為代價增加雌激素）導致男性乳房異常增大 [ 98 ]。它需要及時識別、評估和管理。

有一些關於男性乳房發育症 PCa 患者乳房攝取假陽性的病例報告。Sasikumar 等人的病例報告。[ 99 ] 描述了接受 ADT 的 PCa 患者在68 Ga PSMA PET/CT 掃描中雙側男性乳房發育的假陽性攝取。該患者的超聲和乳房 X 光檢查顯示雙側乳房均未發現提示惡性腫瘤的異常發現。同樣，Gozde Daglioz Gorur [ 100 ]的病例報告顯示，男性乳房發育症在68Ga-PSMA PET/CT 掃描與乳腺實質中的中度局部攝取相關。未觀察到提示轉移或復發的病理學發現。他們得出結論，男性乳房發育症可能表現為雙側和對稱的 PSMA 攝取，但在某些非典型病例的 PET/CT 掃描中也可能出現單側或無 PSMA 攝取。

5. PSMA靶向放射性核素治療

雄激素剝奪療法 (ADT) 通常是晚期 PCa 男性的一線選擇，但大多數 PCa 患者在接受 ADT 時會出現進展，這種疾病狀態被稱為去勢抵抗性 Pca (CRPC)。驅動從雄激素依賴性（激素敏感或去勢敏感）Pca 進展為 CRPC 的機制在很大程度上仍不清楚，儘管持續的雄激素受體信號被認為是潛在的共同因素。具有進行性疾病證據的晚期 Pca 男性，例如在 ADT 期間血清 PSA 升高、新轉移或進行性現有轉移，並且血清睪酮去勢水平 (<50 ng/dL)，被認為患有 CRPC . 其中近 90% 的患者出現骨轉移，導致疼痛、骨折和死亡。多種治療方式，包括 ADT，化學療法、免疫療法和放射性核素療法在 CRPC 的管理中得到推廣。由於血清 PSA 升高，這些男性中的大多數最初將被識別。重要的是，CRPC 的存在並不意味著該疾病完全不依賴於雄激素，並且對旨在阻斷雄激素刺激的進一步治療有抵抗力。

5.1. PSMA靶向放射配體治療

5.1.1. 177 Lu-PSMA放射配體治療

Lutetium-177 ( 177 Lu) 是一種發射 β 的放射性同位素，半衰期為 6.7 天。它的平均能量為 133.6 keV，最大穿透深度 <2 mm [ 101 ]。由於其良好的物理特性和治療後成像的可能性，177 Lu 標記的 PSMA 已被廣泛研究，並已成為 mCRPC 的新型治療方法。直到最近，大多數 PSMA 靶向示蹤劑都涉及基於尿素的藥物（小分子抑制劑），包括177 Lu-PSMA-I&T（成像和治療）和177 Lu-PSMA-617，由於腎臟攝取較低，後者是首選[ 102 , 103 ]。Ruigrok 等人之前的一項研究。透露雖然177 Lu-PSMA-617 和177 Lu-PSMA-I&T 在前列腺腫瘤中表現出相似的結合特徵，177 Lu PSMA-I&T 的腫瘤腎比低於177 Lu PSMA-617 [ 104 ]。

由於這些器官的高吸收，保護腎臟、唾液腺和淚腺是 PSMA 靶向放射性示蹤劑的主要挑戰。唾液腺毒性已被記錄為劑量限制。這顯著降低了接受治療的患者的生活質量。近期，關注177 Lu-PSMA放射配體治療安全性和有效性的報導和刊物較多。

Yadav 等人的系統回顧和薈萃分析。重點關注 17 份回顧性/前瞻性報告，共計 744 名接受177 Lu PSMA-放射配體治療的患者，得出的結論是 75% 的患者 PSA 水平下降，其中 46% 的患者下降超過 50%。37% 的患者出現影像學部分緩解，中位總生存期 (OS) 為 13.8 個月，中位無進展生存期 (PFS) 為 11 個月。最常見的治療相關副作用是骨髓抑制、腎毒性和唾液腺毒性（疼痛、腫脹和口乾）[ 21 ]。

• （A）

  177盧-PSMA-617

LuPSMA 試驗（前瞻性單臂、單中心、II 期試驗）於 2015 年 8 月至 2016 年 12 月期間進行。40 名患有 PSMA-avid 轉移性 CRPC 的男性接受了177 Lu-PSMA-617（7.5 GBq/周期）治療。三十名患者中的十七名 (57%) 的 PSA 降低了 50% 或更多。沒有與治療相關的死亡。與177 Lu-PSMA-617相關的最常見不良反應是 1 級口乾 (87%)，可能由177 Lu-PSMA-617引起的 3 級或 4 級血小板減少症發生率為 13%。在 82% 的患者中發現了 LN 或內臟疾病的客觀反應。中位 PSA 進展為 7.6 個月，中位 OS 為 13.5 個月 [ 105 ]。

TheraP 研究（在澳大利亞 11 個中心進行的隨機 2 期臨床試驗）於 2018 年 2 月至 2019 年 9 月期間對 200 名 mCRPC 患者進行。在研究中，隨機選擇的 99 名男性中有 98 名 (99%) 接受了177 Lu-PSMA-617（每 6 周靜脈注射 6.0–8.5 GBq，最多 6 個周期），而 101 名隨機分配的男性中有 85 名 (84%) 接受了治療卡巴他賽 (20 mg/m 2 )。PSA 反應在177 Lu-PSMA-617 組男性中比卡巴他賽組更常見。177 Lu-PSMA-617 組 98 名男性中有 32 名 (33%) 發生了 3-4 級不良事件，而卡巴他賽組 85 名男性中有 45 名 (53%) 發生了 3-4 級不良事件。在177 Lu-PSMA-617 組中未發現死亡[ 17 ]。

VISION 研究是一項從 2018 年 6 月到 2019 年 10 月中旬的 3 期隨機試驗。該研究招募了 831 名 mCRPC 患者，中位隨訪時間為 20.9 個月。與單獨的 SOC 相比， 177 Lu-PSMA-617（每 6 周 7.4 GBq × 6 個周期）聯合護理標準 (SOC) 顯示 OS 顯著改善，中位數為 4.0 個月，基於成像的 PFS 顯著延長。177 Lu-PSMA-617的 3 級或以上不良事件發生率高於另一組，但生活質量未受影響。由於本研究中不良事件發生率低的良好治療結果，建議將177 Lu-PSMA-617 推廣為晚期 PSMA 陽性 mCRPC 的標準方案 [ 13 ]。

LuTectomy 試驗（開放標籤、1/2 期、非隨機臨床試驗）評估了177 Lu-PSMA 在接受根治性前列腺切除術的高 PSMA 表達高風險局部或局部晚期 PCa 男性中的劑量學、療效和毒性(RP) 和盆腔淋巴結清掃術 (PLND)。這項研究於 2020 年 8 月開始招募，預計將於 2023 年 6 月完成 ( NCT04430192 ) [ 106 ]。

UpFrontPSMA 試驗（開放標籤、隨機、2 期試驗）在 140 例新診斷的轉移性 PCa 中連續進行177 Lu-PSMA 617 和多西他賽與單用多西他賽。本研究的目的是通過測量 PSA 水平和放射學反應以及177 Lu-PSMA 617 的安全性來評估對治療的反應。該研究於 2020 年 4 月開始招募，預計將於 2024 年 4 月完成 ( NCT04343885 ) [ 107 ]。

• （乙）

  177盧-PSMA-I&T

177 Lu 標記的 PSMA 配體（DOTAGA-(Iy) fk (Sub-KuE)，也稱為 PSMA I&T，用於「成像和治療」）現在被認為是治療晚期 PCa 所必需的 [98 ]。PSMA-I&T最早於2015年在德國開發。177 Lu-PSMA-I&T與177 Lu-PSMA-617具有相似的性能。在一項對 56 名平均每個周期接受 5.76 GBq 劑量（共 125 個周期）的 mCRPC 患者的研究中，PSA PFS 約為 14 個月，其中 59% 的患者 PSA 水平降低 >50% [ 108 ] 。

在 2019 年的一項大型隊列研究中，100 名患者接受了總共 319 個周期的177Lu -PSMA-I&T（中位數 2 個周期，範圍 1-6），每周 6-8 次，平均活性為 7.4 GBq，PSA 降低了 ≥ 50%治療後 12 周內。在 38 名患者中觀察到更長的 PFS 和 OS，PFS 為 4.1 個月，OS 為 12.9 個月。血液學 3/4 級毒性為貧血 (9%)、血小板減少 (4%) 和中性粒細胞減少 (6%)。未發現 3/4 級非血液學毒性 [ 109 ]。

SPLASH 試驗（一項 3 期、開放標籤、隨機研究）評估了177 Lu PSMA-I&T（又名177 Lu-PNT2002）與阿比特龍或恩雜魯胺在減緩 mCRPC 患者影像學表現進展方面的療效。該研究將從涉及 25 名患者的安全性和劑量測定組開始（第 1 部分），第 2 部分涉及 390 名患者的隨機治療階段。所有患者都將接受至少 5 年的長期隨訪、死亡或失訪（第 3 部分）。這項研究於 2021 年 3 月開始招募，大約有 415 名患者 ( NCT04647526 ) [ 110 ]。

• （C）

  177 Lu-PSMA 617 與雄激素受體軸靶向療法 (ARAT)的組合

ARAT 僅被批准用於轉移性去勢患者。即使在沒有 mCRPC 證據的 PCa 中，系統性 ARAT 現在也已獲得 FDA 批准。ARAT 給藥增加 PSMA 表達。此外，ARAT 可能引起放射增敏。據推測，聯合177 Lu-PSMA 放射配體治療和 ARAT 可能會更好地控制 CRPC 患者的腫瘤 [ 111 ]。

PSMAddition 研究是一項針對 1126 名轉移性激素敏感 PCa 患者的國際開放標籤、隨機、III 期研究。本研究的目的是評估177 Lu-PSMA-617 與 SOC 相結合與單獨使用 SOC的療效和安全性。SOC 被確定為 ARAT 與 ADT 的組合。參與者每 6 周接受約 7.4 GBq 的177 Lu-PSMA-617，共 6 個計劃周期。主要結果是評估影像學 PFS (rPFS) 和估計的最終 OS 分析。這項研究於 2021 年 6 月開始招募，預計將於 2025 年 12 月完成 ( NCT04720157 ) [ 112 ]。

ENZA-p 試驗（開放標籤、隨機 2 期、多中心）是在 160 名 mCRPC 患者中比較每天 160 mg enzalutamide + 177Lu-PSMA-617（最多 4 個周期的 7.5 GBq）與單獨使用 enzalutamide 的療效和安全性被認為是恩雜魯胺單藥治療早期失敗的高風險人群。該研究於 2020 年 8 月開始招募，預計將於 2023 年 6 月完成 ( NCT04419402 ) [ 113 ]。

儘管有促進 ARAT 和177 Lu-PSMA 617 聯合應用的生物學基礎，但要回答的關鍵問題將包括最佳劑量、給藥周期和早期使用177 Lu-PSMA-617的長期安全性隨後的治療線。

• (四)

  177 Lu PSMA-617與DNA損傷修復抑制劑的組合

轉錄活性位點通常不穩定且容易斷裂，因為核小體的扭轉應力和局部耗盡使 DNA 更容易受到破壞性物質的影響。專用的 DNA 損傷反應 (DDR) 是保持暴露位點基因組完整性所必需的。DDR 是 DNA 損傷傳感器蛋白的複雜系統，例如，聚（ADP-核糖）聚合酶 1（PARP-1）。它在修復輻射誘導的單鏈 DNA 斷裂方面很重要，這使得癌細胞對輻射產生抗性 [ 114 ]。因此，當與放射配體治療聯合時，PARP-1 抑制可能會引起放射增敏。PARP 抑制劑，如奧拉帕尼和 rucaparib，已被描述為對 mCRPC 有效[ 106、107 ]。

LuPARP 是一項澳大利亞 1 期、開放標籤、多中心、劑量遞增和劑量擴展研究，旨在調查177 Lu-PSMA 617 與奧拉帕尼在 52 名使用新型 AR 靶向藥物取得進展並具有 PSMA-avid 的 mCRPC 患者中的應用影像學疾病。患者每 6 周接受 7.4 GBq 的177 Lu-PSMA-617 聯合奧拉帕尼治療。主要終點是劑量限制性毒性和最大耐受劑量。次要終點是不良事件、rPFS 和 OS。該研究於 2019 年 7 月開始招募，預計將於 2022 年 10 月完成 ( NCT03874884 ) [ 115 ]。

• (五)

  177 Lu PSMA-617 與檢查點抑制劑免疫療法的組合

免疫療法改變了許多血液癌症和實體癌症的治療策略。然而，幾項評估程序性死亡受體 1 (PD-1) 和細胞毒性 T 淋巴細胞抗原 4 (CTLA-4) 抑制劑的 I 期和 II 期試驗報告了 mCRPC 的有限使用。此外，儘管根據 IMPACT 試驗結果，sipuleucel-T 是 FDA 批准的唯一用於 mCRPC 的癌症疫苗 [ 116 ]，但其在日常臨床實踐中的使用相對有限。在 mCRPC 中，有幾項針對各種免疫療法單獨或與其他療法聯合進行的臨床試驗。針對 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 的不同 mAb 被測試用於 mCRP 治療，結果不令人滿意 [ 117 ]。

PRINCE 是177 Lu-PSMA-617 聯合 pembrolizumab 治療 37 名 ARAT 進展的 mCRPC 患者的 Ib/II 期研究。患有 PSMA-avid 疾病的患者被登記接受最多 6 劑 177 Lu-PSMA（從 8.5 GBq 開始，每個周期減少 0.5 GBq）和 pembrolizumab 最多 35 個周期（每 3 周一次）。主要目標是 PSA 反應率和安全性。次要目標是 rPFS、PSA-PFS 和 OS。該研究於 2019 年 7 月開始招募，並於 2021 年 10 月完成 ( NCT03658447 ) [ 118 ]。

5.1.2. α 發射 PSMA 靶向放射配體治療

對於 mCRPC 治療，多項研究證實177 Lu-PSMA-617 具有良好的劑量測定和良好的客觀反應，包括 PSA 水平和放射學結果的改善[ 119、120 ]。然而，大約 30% 的患者對177 Lu 標記的 PSMA 配體沒有反應。靶向 α 放療可能對 mCRPC 治療更有效，據報導在有限數量的患者中對177耐藥的患者有效Lu-PSMA-617療法。儘管具有良好的耐受性，但位於紅骨髓附近或內部的骨轉移中的高放射性積聚表明，由於溢出導致相關的發育，對活性骨髓某些區域的實際吸收劑量可能比先前研究中估計的要高得多血液學毒性的危險因素。最近的研究表明，在這種情況下，靶向 α 放射治療對 mCRPC 患者非常有益 [ 121 ]。

• （A）

  225交流-PSMA-617

225 Ac 是一種具有相對較長半衰期（9.9 天）的 α 發射體 [ 122、123 ]。與 β 粒子相比，Actinium-225 ( 225 Ac)-PSMA-617 具有明顯更高的線性能量轉移 (LET)。參考單中心研究的初步報告，225 Ac-PSMA-617（每兩周 100 kBq/kg）導致 PSA 水平降低至可測量水平以下，並且在影像學上顯示出完全反應。未發現相關的血液學毒性。口乾症是提到的唯一臨床副作用 [ 124 ]。在 Kratochwil 等人之前的研究中。14 名 PCa 轉移患者的治療活性為 100 kBq/kg 225Ac PSMA-617 每個循環每八周重複一次，證明了毒性和生化反應之間的適當權衡。在 6 名患者中發現低度血液學毒性，在 8 名患者中發現口乾症。口乾症是劑量限制因素，100 kBq/kg 被認為是最大耐受劑量 [ 125 ]。Sathekge M 等人最近的一項研究。評估了225 Ac-PSMA-617 在 17 名晚期 PCa 患者中的治療結果，其結果顯示良好的抗腫瘤效果，通過血清 PSA 水平和68 Ga-PSMA-PET/CT 評估，見於 94.1% 的患者。82.4% 的患者在治療後發現 PSA 下降≥90%。所有患者都經歷了 1/2 級口乾症，但沒有嚴重症狀 [ 126]. 儘管使用225 Ac-PSMA-617的靶向 α 療法仍被認為是實驗性的，但它顯然有可能對晚期 PCa 患者大有裨益。

• （乙）

  213雙標 PSMA-617

Bismuth - 213 ( 213 Bi) 是一種半衰期短（45.6 分鐘）的混合 alpha 和 beta 發射劑 [ 123、127 ]。Sathekge 等人。報導了第一個使用213 Bi-PSMA-617（兩個周期，累積活性為 592 MBq）的治療病例，在常規治療下取得進展的 mCRPC 患者獲得了 PSMA 成像反應和生化反應，PSA 水平從 237 µg / 下降L 至 43 µg/L [ 128 ]。Kratochwil 等人之前的研究。顯示213 Bi-PSMA-617 的劑量測定適用於臨床應用。但是，與225相比Ac-PSMA-617，它具有較高的灌注依賴性脫靶輻射，PSMA-617在劑量限制器官中的生物半衰期比213 Bi的物理半衰期長，使該劑成為第二劑-選擇放射性標記用於 PCa 的靶向α治療 [ 129 ]。

5.2. 抗PSMA放射免疫療法

J591 是第一個靶向 PSMA胞外域的單克隆抗體 (mAb)，它通過替換 B 細胞和 T 細胞的表位衍生自原始鼠類 J591 (muJ591) [ 130、131 ]。這導致了動力學和生物分布的差異，兩種藥物後觀察到的不良事件往往不同。Tagawa 的前瞻性研究得出結論，與 PSMA-617 相比，PSMA 靶向177 Lu 抗體 J591 與更大的血液學效應相關。然而，177 Lu PSMA-617 比177 Lu-J591與更多的非血液學毒性有關。觀察到177 Lu-PSMA-617 比177與更多的 PSA 下降有關Lu-J591，但在多變量分析中未發現 OS 差異 [ 132 ]。mAb 和 Ligand 之間的區別在表 4.

表 4

mAb 和配體之間的差異。

在單獨的窗口中打開

5.2.1. 177Lu -J591抗體

J591 通常用鑥-177 ( 177 Lu-J591) 標記以靶向 PCa 細胞並進行放射免疫治療。它已在 I/II 期臨床試驗中得到廣泛研究。177 Lu-J591 於 2005 年在 35 名接受多達三劑劑量的 mCRPC 患者中首次在 I 期試驗中進行了研究。骨髓抑制的劑量限制為 75 mCi/m 2 ，並且 70-mCi/m 2的劑量水平被定義為單劑量最大耐受劑量。在 3 至 8 個月期間 PSA 水平降低 >50% 的四名患者中觀察到生物活性。沒有患者對解除免疫的 J591 產生人抗 J591 抗體反應 [ 133 ]。在 Tagawa 等人的一項 2 期研究中，單劑量177Lu-J591 在 47 名激素治療後疾病進展的患者中進行了研究。共有 10.6% 的患者 PSA 下降≥50%，36.2% 的患者下降≥30%，59.6% 的患者在單次治療後出現任何 PSA 下降。單劑量 70 mCi/m 2和 65 mCi/m 2治療的 mCRPC 的中位 OS 分別約為 22 個月和 12 個月。然而，更高的劑量會導致更高級別的血小板減少症和中性粒細胞減少症 [ 134 ]。在一項 1/2 期研究中，49 名 mCRPC 患者接受了177 次Lu-J591 劑量，劑量範圍在 20 到 45 mCi/m 2 × 2 之間，間隔兩周。第 2 階段的推薦劑量為 40 mCi/m 2和 45 mCi/m 2× 2. 中位 OS 為 42.3 個月，而接受較高劑量和較低劑量的患者分別為 19.6 個月和 19.6 個月。與低劑量相比，較高劑量的血小板減少症和中性粒細胞減少症的級別更高 [ 135 ]。

5.2.2. 225 Ac-J591 抗體

177 Lu-J591具有較高血液學毒性的原因可能是因為 mAb 是一種大分子，與小分子（例如 PSMA-617）相比循環清除速度較慢。然而，與 PSMA-617 相比，J591 未顯示在唾液腺或腎臟中的攝取 [ 136 ]。由於這一特性，假設225 Ac-J591 可以降低225 Ac-PSMA-617中發現的唾液和腎毒性的發生率。在之前的 Tagawa 1 期試驗中，22 名 mCRPC 患者接受了 7 個劑量水平的225 Ac-J591，只有一名接受 80 KBq/kg 的患者出現了 4 級血小板減少症和貧血。僅在接受177Lu-PSMA-617 處理。在 64% 的患者中觀察到 PSA 降低，其中 41% 的患者 PSA 降低≥50%（臨床試驗信息：NCT03276572）[ 137 ]。

5.2.3. 227 TH-PSMA-TTC 抗體

PSMA-Targeted Thorium-227 Conjugate (PSMA-TTC) 是 PCa 的靶向α療法。釷 227 ( 227 Th) 是一種長半衰期（18.7 天）的 α 粒子發射體，是鐳 223 的母核素。227 Th-PSMA-TTC 是一種新型人類抗體，與227 Th相連，在患有 PCa 的動物模型中顯示出非常強的抗腫瘤功效 [ 138 ]。基於有希望的臨床前數據，PSMA-TTC 在 mCRPC 中的 I 期臨床試驗目前正在進行中。計劃招募 198 名患者，預計將於 2024 年 9 月完成 [ 139 ] ( NCT03724747 )。PSMA 靶向放射配體療法的臨床試驗描述於表 5.

六、經濟效益和成本效益

有幾項研究涉及 PSMA PET/CT 的潛在成本效益 [ 117、120 ]。Scholte M 等人之前的研究。顯示與擴大盆腔淋巴結清掃術 (ePLND) 相比，PSMA PET/CT 和納米 MRI 似乎具有成本效益，因為它們節省了成本，但可能會以質量調整生命年 (QALY) 的小損失為代價 [ 140 ] .

Gordon LG 等人之前的研究。[ 141 ] 評估了68 Ga-PSMA PET/MRI 對具有 BCR 的 PCa的成本效益。68 Ga-PSMA PET/MRI 與疑似復發性 PCa 患者的常規護理進行了比較。來自澳大利亞一項研究的 30 名具有 BCR 的 PCa 提供了重要的模型估計。主要結果是衛生系統成本和超過 10 年的預期壽命（生存）。68 Ga-PSMA 的成本估計為 56 澳元、961 澳元，並產生 7.48 生命年，而常規護理的成本為 64 澳元、499 澳元和 7.41 生命年。因此，68 Ga-PSMA 可能會節省成本（- 7592 澳元），並且稍微更有效 0.07 壽命年。在此探索性經濟評估中，使用68與常規護理相比，Ga-PSMA PET/MRI 檢測復發性 PCa 似乎具有成本效益。

Cardet RF等人之前的研究。[ 142 ] 評估了使用68 Ga-PSMA-11 PET/CT 與 CI 在分期高風險 PCa 中使用作為 proPSMA 研究的一部分收集的信息相關的成本和診斷準確性[ 70 ]。結果顯示，68 Ga-PSMA-11 PET/CT 每次掃描的估計成本為 1203 澳元，低於 CI 成本 1412 澳元。68 Ga -PSMA-11 PET/CT 具有更好的準確性和更低的成本。這導致每次額外準確的淋巴結檢測節省 959 澳元，額外準確的遠處轉移檢測節省 1412 澳元。Schwenck J 等人的類似隊列分析。連續評估68 Ga- PSMA PET/CT，11C-膽鹼 PET/CT 和同一患者的標準 CT 成像關於 TNM 分期和基於 RT 選項。它還計算了基於 PET 的治療與基於 CT 的治療的成本效益。他們在兩項 PET 研究中發現了一致的結果（72% 的患者），而68 Ga-PSMA PET 和標準 CT之間的 TNM 分期一致性僅為 36%。不正確的分期會導致「錯誤的」治療決策，因此會產生額外費用。如果與 CT 相比的額外費用不超過 3844 歐元（4312 澳元），則68 Ga -PSMA PET 研究具有成本效益。他們得出結論，考慮到避免不正確的治療， 68 Ga-PSMA PET/CT 對所有患者都具有成本效益 [ 143 ]。

儘管 PCa 治療學方面已發表的文獻很多，但關於改進結果的比較經濟和真正益處的信息有限，涉及改進診斷和靶向精準治療的整個途徑。重要的是，應將這些改進的診斷和治療策略納入有用的具有成本效益的工具，以升級癌症管理。

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七、結論

近年來，PSMA 已成為放射性核素成像和治療的有前途的靶點，以支持「治療診斷學」的原則並促進精準醫學的概念。與橫截面成像相比，PSMA 靶向成像已被證明是一種非常有用的工具。雖然在更低的 PSA 水平下檢測復發性前列腺癌仍將是主要適應症，但其他一些潛在的臨床應用，包括導致早期治療干預和治療方法的早期疾病檢測，需要進一步關注。PET-MRI 在這種情況下的作用特別有趣，涉及 PSMA PET 配體和 MRI 掃描的一站式測試的想法很有吸引力。然而，儘管廣泛的臨床應用加上迄今為止進行的廣泛研究，

此外，使用 β/α 發射體的 PSMA 靶向放射性核素治療以及對無進展生存期和總生存期的相關益處為治療晚期前列腺癌患者提供了一種高度可行的替代方法。在不久的將來，預計並且極有可能基於 PSMA 的治療診斷學將成為前列腺癌患者管理中的護理標準。