2023年6月1日清晨，陸軍軍醫大學第二附屬醫院（重慶新橋醫院）神經內科楊清武教授和資文杰教授團隊牽頭髮起的前瞻性、多中心、雙盲、雙模擬、隨機對照臨床研究——急性非大、中血管閉塞性卒中早期替羅非班治療臨床試驗（RESCUE BT2試驗）取得重大突破，研究結果在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表。
圖1 RESCUE BT2試驗研究結果在NEJM發表
RESCUE BT2試驗聯合全國16省（自治區、直轄市）117家卒中中心協同開展，探索靜脈使用替羅非班是否可以改善急性非大、中血管閉塞性卒中患者的臨床預後。研究結果表明，無大、中血管閉塞的急性致殘性卒中患者，相比於口服低劑量阿司匹林，靜脈替羅非班治療能夠顯著提高患者極佳功能預後比例。
在過去的幾十年內，急性缺血性卒中的治療迅速發展。1996年，顛覆了卒中患者治療模式的NINDS試驗證實了阿替普酶靜脈溶栓對於急性缺血性卒中患者的有效性及安全性，並在NEJM上發表。靜脈溶栓成為神經科醫生公認的安全有效的缺血性卒中治療方式。後續發表的ECASS Ⅲ研究將靜脈溶栓的時間窗延長至4.5 h。然而，嚴格的時間窗及禁忌證依然限制了靜脈溶栓的應用。此外，對接受靜脈溶栓的患者，依然有超過一半在24 h內發生神經功能惡化及無神經功能改善。僅有不足10%的患者能從靜脈溶栓中獲益。
2015年，NEJM上發表的五大研究，證實了血管內治療作為急性大血管閉塞的首選治療方法的安全性及有效性，此後的DAWN及DEFUSE Ⅲ研究，將時間窗對於影像篩選後的患者延長至24 h。伴隨著大血管閉塞性卒中血管內治療的浪潮，血管內治療逐漸在中等血管閉塞性卒中患者中開展。然而仍然有近三成的缺血性卒中患者無大、中血管閉塞，無法開展血管內治療，並且其中有很大數量的患者仍然遭受缺血性卒中帶來的顯著殘疾。
目前為止，對於急性非大中血管閉塞性致殘性缺血性卒中，除了傳統的抗栓治療，仍然缺少有效的治療方式。對於這類患者，在處於卒中不穩定期時，存在血小板活化、黏附和聚集，導致新發栓塞及其他血栓性併發症。
有鑑於此，陸軍軍醫大學第二附屬醫院（重慶新橋醫院）神經內科楊清武教授、資文杰教授團隊發起了RESCUE BT2研究，旨在填補當前腦卒中救治領域中的空白問題——對於急性非大眾血管閉塞型致殘性缺血性卒中，採用替羅非班進行積極抗栓治療是否優於口服低劑量阿司匹林治療。試驗假設替羅非班提高了患者取得優秀功能預後的比例，同時不增加死亡率和症狀性腦出血發生率。
合格受試者必須滿足：（1）年齡≥18周歲。（2）為以下卒中表現類型中的任意一種：a.發病24 h內且無法進行靜脈溶栓（超過4.5 h時間窗及其他禁忌證）及血管內治療（由於無大中血管閉塞）；b.發病在24～96 h內，且在24 h內存在卒中進展（NIHSS評分加重2分）；c.靜脈溶栓24 h內神經功能惡化（NIHSS評分加重4分）；d.靜脈溶栓後24 h內無神經功能改善（NIHSS評分未減輕至少2分）。（3）基線NIHSS評分≥5分且有至少一側肢體NIHSS運動評分2～4分。（4）CTA/MRA/DSA證實無大眾血管閉塞。（5）簽署知情同意書。
研究從2020年10月起至2022年6月結束，受試者按照1:1的比例隨機分配到替羅非班組和阿司匹林組。共納入患者1177例，包括替羅非班組606例，阿司匹林組571例。兩組的中位數年齡為68歲，基線NIHSS評分為9分。
圖2 RESCUE BT2研究設計
研究結果顯示，替羅非班組和阿司匹林組分別有29.1%和22.2%的患者達到主要療效終點（90 d mRS評分0~1分)，兩組之間具有統計學差異（校正相對風險比1.26；95% CI，1.04~1.53；P=0.02）。安全性結局方面，根據海德堡出血分類標準定義的症狀性顱內出血率在替羅非班組略高於阿司匹林組（0.99% vs. 0.0%，P=0.03）。90 d的死亡率在替羅非班組與阿司匹林組無顯著統計學差異（3.8% vs. 2.6%，P=0.12）。
圖3 替羅非班組和阿司匹林組90 d mRS評分
該研究證實，與阿司匹林相比，靜脈注射替羅非班可改善24 h內非大中血管閉塞的急性缺血性卒中患者的神經功能預後，替羅非班組症狀性顱內出血的比例低（1%），但高於口服低劑量阿司匹林組。RESCUE BT2研究結果在國際上為急性非大、中血管閉塞性致殘性卒中治療提供了新的高級別循證醫學證據。
圖4 RESCUE BT2研究設計
NEJM同期發表來自邁阿密大學米勒醫學院腦研究所科學主席Tatjana Rundek的評述——該研究打開了替羅非班類藥物在缺血性卒中臨床治療的大門。
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編輯 | 譚靜妮
審校 | 董曉慧