「滿臉的膠原蛋白」，成為人年輕、有活力的寫照。為補充膠原蛋白，求美者們從食療、護膚嘗試到醫美注射，正在捧紅「重組膠原蛋白」這一被稱為「修復大佬」的生物材料。
膠原蛋白的來源主要有兩種：從魚、豬、牛等動物身上提取，稱為動物源膠原蛋白；通過基因工程技術發酵生產，稱為重組膠原蛋白。至今，動物源膠原蛋白原料已廣泛應用，國內共批准了121張三類醫療器械，其中國產企業拿下98張，外企囊括23張，不過主要應用於醫療領域，而非醫美。
醫美和妝品賽道，在保濕、修復、美白、抗衰等功能加持下，重組膠原蛋白賽道已跑出了錦波生物、巨子生物兩家上市公司。資本市場上，2022年華熙生物收購益爾康51%的股權，獲得動物源膠原蛋白的同時，下場進入重組膠原蛋白賽道；資生堂官宣領投創健醫療近2億元；未名拾光、溯華等初創公司也拿到新一輪融資；合成生物新銳企業藍晶微生物、態創生物等也正在研發重組膠原蛋白。
重金驅動下，重組膠原蛋白市場迅速發展，巨子生物、聚源生物等廠商紛紛建設新產線、拓產能，有專家直言未來2-5年，重組膠原蛋白的成本將下降10倍以上。聚源生物創始人鄒朝暉也對36氪表示，考慮添加的起效劑量，當重組膠原蛋白價格降至玻尿酸的10倍左右，就有望大規模應用至妝品、功能食品等領域。
「膠原蛋白的分子量比較大，且有三螺旋結構，現在能用合成生物技術做成全鏈長、具有三螺旋結構膠原蛋白的公司很少。從技術成熟度上看，如果說玻尿酸的生物合成技術已經可以做到95分，重組膠原蛋白可能只能打70多分。」一位專注醫美賽道的投資人表示，等到技術能夠做到90分以上時，可能會達到玻尿酸80%的市場。
儘管重組膠原蛋白賽道已產生了「階段性龍頭」，但由於技術尚未完全突破，下游應用於醫美填充、醫療器械方向的三類證寥寥無幾，各家仍在功效護膚、二類器械拓展渠道，重組膠原的市場教育尚未如玻尿酸那麼成熟，導致營銷費用不斷上漲。不過，技術上存在未被滿足的需求，也意味著重組膠原蛋白並非單純的巨頭遊戲，剛入局的新技術玩家仍有破局機會。
來源：華安證券
技術突破：菌株改造、工業量產
2023年初，國家藥監局審核通過了《重組人源化膠原蛋白醫療器械行業標準》，將於2023年7月開始實施，也被認為是行業走向規範的風向標。
重組膠原蛋白開發的技術難點包括：目標DNA序列提取、工程菌製備、工程菌後期的培養表達；複製的胺基酸序列較長時，能否形成較牢固的三螺旋結構；分離純化工藝和規模化量產等。選取的胺基酸序列片段長短及能否形成三螺旋結構，成為重組膠原蛋白技術突破的關鍵要點。
根據國家藥監局發布的《重組膠原蛋白生物材料命名原則》，按照選取的胺基酸序列片段長短、與人膠原同源性從低到高，依次分為重組類人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白、重組人膠原蛋白。
以「豆角」作為類比，若將天然豆角看作人自身的膠原蛋白，那麼重組人膠原蛋白就是通過基因工程製造出一模一樣的豆角，即具有與人膠原一致的全長胺基酸序列、三螺旋結構；而重組人源化膠原蛋白，則只選取部分胺基酸序列片段，進行重複拼接，類似於下圖拼接的豆角；重組類人膠原蛋白，是指短胺基酸片段拼接、且同源性較低，功能片段組合可能會影響膠原原有的功能。
來源：興業證券研究所
「膠原蛋白是一個大分子結構，非常複雜。基礎科研對膠原蛋白的研究還沒有透徹，比如全長上千個胺基酸序列的作用機理是什麼，哪些需要，哪些不需要。且長鏈的膠原蛋白很難通過基因工程生產出來，即便技術先進的以色列公司CollPlant ,也是做了5段拼接整合（將五種人源化基因引入菸草植物底盤），很難直接生產出全鏈長的重組膠原蛋白。」一位膠原蛋白行業資深從業者介紹道。
據了解，基於胺基酸序列的選擇和長短，各家差異顯著。山西錦波生物選擇了三型膠原蛋白上30個胺基酸高活性功能區，將這一片段首尾相接，複製了16倍；江蘇創健生物選取了三型膠原蛋白上的229個胺基酸基礎序列和活性點位，複製了2倍；聚源生物選擇了500多個胺基酸序列，上述三家都是主攻重組人源化膠原蛋白。
重組膠原蛋白所選取功能性胺基酸序列片段是否與人膠原蛋白一致，影響著產品的安全性和有效性，通常同源性，即和人膠原序列的一致性要在60%以上。不過，在複雜的體系中，這只是影響要素之一，最終功效和安全性還是需要看人體試驗結構。
另外，在生物合成過程中，底盤菌株的選擇和改造，對最終重組膠原蛋白的產率、內毒素、後續分離純化工序等影響顯著。據了解，當前主要的模式菌株仍是大腸桿菌和畢赤酵母菌，錦波生物和巨子生物選擇了大腸桿菌作為主要底盤，創健生物和聚源生物則選擇了畢赤酵母菌，兩者微生物表達體系各有利弊。
來源：興業證券研究所
除了前端的菌株改造，在生產過程中，後續的分離純化工藝也非常重要，既決定著生產成本，也決定著產品純度及售價區間。據了解，此前這一環節缺乏人才，但隨著抗體藥物生產技術的成熟，在製藥領域積累的人才也可遷移至膠原蛋白的分離純化。蛋白的純度和回收率，主要由相應的技術和設備調控影響，依賴於有經驗的生物發酵工程師。、
在產能方面，當前巨子生物膠原蛋白年產能10.88噸，正在擴產至212.5噸；創健醫療具備30噸規模穩定發酵純化技術，原料供給量超2.5噸；聚源生物10噸原料產線於2023年初建成，並完成試生產；錦波生物目前年產能約0.1噸，除重組膠原蛋白外，還有抗HPV生物蛋白等產品。
下游應用：高毛利的國貨之光
目前重組膠原蛋白行業內，形成規模且參與制定行業標準的四家是：巨子生物、錦波生物、創健醫療、聚源生物，各自業務的側重點也有所不同。巨子生物和錦波生物開發產品覆蓋醫療器械、功效護膚等領域，主要為下游直銷、經銷商提供C端產品，原料業務占比低；聚源生物、創健醫療則主要以原料為主，開展2B業務，為下游廠商提供重組膠原蛋白原料，及器械和妝品的OEM、ODM貼牌代工服務等。
巨子生物於2022年登陸港股，作為「重組膠原蛋白第一股」，主打類人膠原蛋白，憑藉可復美、可麗金兩品牌，在醫美功效護膚領域賺得重金。即便較2021年的87.2%有所回落，2022年巨子生物的毛利率也達到了84.4%，淨利潤率達42.38%。不過，從費用來看， 2019年以來隨線上費用投放加大，巨子生物銷售費用率提升明顯，從2019年的9.8%快速拉升至2022年1-5月的27.1%。
據知情人士介紹，巨子生物的功效護膚產品最初拓展渠道時，先進入公立醫院皮膚科、整形科等場景，形成一定口碑後才開始打C端市場。據其2022年財報，通過直銷經銷渠道，已覆蓋了國內1300多家公立醫院、1700家私立醫院及診所等渠道。當前也正在研發注射劑類三類醫療器械產品，預計2024年Q1將有產品完成註冊審批、投放市場。
錦波生物於2023年3月登陸北交所，去年錦波生物營收3.9億元，毛利率達到85%，受產品推廣宣傳投入增加拖累，銷售費用增至26.9%，淨利率為28%。其主要產品包括重組膠原蛋白二三類醫療醫械，如凍干纖維、醫用輔料、面膜等；及HPV生物蛋白產品。
錦波生物開發的重組三型人源化膠原蛋白，可具備兩個典型特點，一是所選取的胺基酸序列功能區域具有柔性三螺旋結構（新品micoreCol.Ⅲ）；二是在胺基酸序列片段之間的連接單元，也不含有非人膠原蛋白胺基酸序列，符合《重組人源化膠原蛋白行業標準》中提及的A型膠原標準。
來源：東亞前海證券研究所
在醫美軟組織填充領域，與玻尿酸、肉毒素這兩大注射品類相比，動物源膠原蛋白生產成本高、且可能存在排異性；非動物源的重組膠原蛋白需突破實現三螺旋結構的技術限制，因此現階段膠原蛋白填充類產品獲批少，僅台灣雙美、錦波生物等拿到醫療器械三類證，其中錦波生物的「薇旖美」是首個重組膠原蛋白注射針，主要用於改善眉間紋、額頭紋和魚尾紋。
在一級市場上，創健醫療和聚源生物也備受關注。
江蘇創健醫療成立於2015年，2022年8月完成由資生堂旗下資悅基金領投的近2億元A輪融資，也是市場上炙手可熱的標的之一。截至2023年，創健醫療已研發了I型、II型、III型、XVII型以及小分子重組膠原蛋白共五種重組膠原蛋白核心序列。
既往，創健醫療的重心是銷售重組膠原蛋白原料，及為下游醫療器械、妝品廠商進行代加工，完成融資後，其也在嘗試培育自有品牌。在醫療器械領域，創健醫療走在行業前列，2022年累計4個三類醫療器械進入臨床試驗階段。
聚源生物2015年脫胎於江山製藥（後被帝斯曼收購），主要原料產品是III型重組人源化膠原蛋白，正在拓展Ⅰ型、Ⅳ型、Ⅶ型膠原。其主要為B端客戶提供原料產品、妝品及醫療器械的OEM，年收入規模超億元。
成就下一個「醫美茅」，還需要時間
在玻尿酸賽道，已經跑出了「醫美三劍客」愛美客、華熙生物、昊海生科，其中愛美客以千億市值、百倍市盈率，一度被譽為「醫美茅」。當前，微生物發酵法已經成為玻尿酸製備的主流方法，而與之相比，當前膠原蛋白賽道中，動物源膠原市場份額超過半壁江山，重組膠原蛋白仍處於追趕階段。
據弗利斯特沙利文數據顯示，2021年重組膠原蛋白產品市場規模達108億元，預計至2027年有望增長至1083億元，期間複合年均增長率達42.4%，在膠原蛋白產品中的滲透率由37.7%提升至62.3%。而2021年，透明質酸原料銷量已達到720噸/年，廣泛應用於醫藥、日化和食品中，僅玻尿酸功效護膚品一項市場規模就達到78億元（巨子生物招股書數據）。
在市場認知度方面，以大分子玻尿酸為主要填充原料的水光針、和與微球聯用的玻尿酸針劑，已經誕生了多款輕醫美爆品，典型如愛美客填充頸紋的「嗨體」、華熙生物潤百顏水光針等。相比之下，以重組膠原蛋白為原料的注射類醫美產品，多數還處於在研階段，距離獲批三類證上市、上市後打開市場，創造爆品、形成壁壘，仍需一定時間。
而在當前，無論是已紮根重組膠原蛋白多年的錦波生物，還是將這一品類當作第二大戰略性生物活性物的華熙生物，都在嘗試弱化「醫美」概念。在新近華熙生物的業績發布會上，董事長兼總經理趙燕直言華熙生物不是醫美公司，只不過有醫美單品；且表示膠原蛋白在醫藥、醫療器械方面的應用，大於其在護膚品的應用。
現階段，除了當前扎堆的III型重組人源化膠原蛋白外，也有廠商開始研發II型、XVII型重組膠原蛋白，以尋求差異化。在重組膠原蛋白原料領域，上游原料端尚未有企業達到在華熙生物在玻尿酸領域的龍頭位置，未來行業是否會形成一超多強的格局，仍需持續觀察。