導讀
全球每年有近1000萬人死於癌症，占所有死亡人數的六分之一，中國僅2020年死於癌症患者約300萬，占全球30%。
癌症會對個人健康產生嚴重的影響，也會衝擊整個家庭經濟。在癌症種類中，各類實體瘤癌症發病率位居前列，在針對實體瘤治療中，有一種治療方式可以使癌症病毒縮小。這就是溶瘤病毒療法。
傳統的化療治療方法治療精確度低且副作用大，免疫療法尚未實現高應答率。溶瘤病毒療法的優勢就顯現了，它可以有選擇性殺滅腫瘤細胞的病毒。
那麼，溶瘤療法究竟是怎麼回事呢？背後的科學機理是怎樣的。讓我們跟著三位老師一起來深究下。
蔡志君、胡放、柳達 | 撰文
癌症是全球公共健康的主要挑戰之一。2020年，全球新發癌症約有1,923萬例，其中，中國有457萬例。各類實體瘤癌症發病率處各癌症種類前列，尤其在中國，新發病例數前五的癌症均為實體瘤，占總新發癌症數的58.7%。
雖然在過去十幾年間，針對實體瘤的治療方案在逐步改進，但現有療法的適應症覆蓋面、應答率、有效性以及副作用等各方面，遠沒有達到可以治療所有患者的程度。
舉例說明：傳統的化療方案雖然適應症覆蓋面廣，但是副作用極大，治療精確度低；而抗體類藥物靶向治療，雖可提高治療的精確度，與化療相比副作用降低，但依然會有大量病人在治療後期因無法耐受副作用，或者因腫瘤出現耐藥性而停藥；免疫療法，例如PD-1、PD-L1抑制劑，有效性強、副作用小、發展前景廣闊，然而卻尚未實現高應答率。有一些患者，即使腫瘤出現了PD-1、PD-L1的高表達，也無法響應藥物。
為了解決這些未被滿足的醫療需求、克服現有療法的缺點，對於新型療法的研究與開發從未停歇。溶瘤病毒療法有望達到高療效、低副作用的效果；並且與其他療法聯用可以提高應答率，是潛在優良治療方案。溶瘤病毒領域的生命科技公司有望成為獨角獸。
溶瘤病毒(Oncolytic virus，OVs)是指天然存在的、或者基因編輯後，可以有選擇性殺滅腫瘤細胞的病毒總稱。原則上，腫瘤細胞內的生理代謝環境與正常細胞不同，溶瘤病毒因其特性，可以感染腫瘤細胞，並選擇性地在腫瘤細胞內複製，導致腫瘤細胞的溶解和死亡；同時，在正常細胞內不能或者只能少量複製，避免影響正常細胞。
溶瘤病毒療法就是利用溶瘤病毒這個特點，將其作為抗腫瘤的療法。溶瘤病毒療法抗腫瘤特異性強、效果好、副作用小、發展前景廣闊，並且有被監管機構批准的先例，例如：上海三維公司的安柯瑞，被中國藥監局於2005年批准，與化療藥物聯用治療鼻咽癌；安進公司的T-Vec，被美國FDA於2015年批准治療無法手術切除的復發性惡性黑色素瘤，也是唯一被FDA批准的溶瘤病毒藥物；2021年6月，日本第一三共公司宣布，其研發的Delytact獲得厚生勞動省的有條件性限時批准，是全球首款獲批治療腦膠質瘤的溶瘤病毒療法。
20世紀初，臨床醫生就觀察到癌症病人因為偶然的病毒感染而使腫瘤縮小的現象，推測某些種類的病毒會優先感染殺死腫瘤細胞。於是，在1950年後近20年的時間，利用各種野生型病毒治療腫瘤的臨床試驗大量湧現。這是最早的對於溶瘤病毒療法的嘗試。然而，因為野生型病毒療效欠佳，一直未能發展成為有效的治療手段。
20世紀90年代後，由於分子病毒學高速發展，使得基因改造溶瘤病毒成為可能，為溶瘤病毒療法的發展帶來了全新的機會，溶瘤病毒療法的開發進入了第二階段，例如：Virttu Biologics公司的HSV1716就是以單純孢疹病毒(Herpessimplexvirus，HSV-1)為基準，去除了神經毒基因ICP34.5而失去了感染神經細胞的能力，進而成為新型溶瘤病毒。21世紀之後，溶瘤病毒的開發又加入了新元素：將各種外源性的基因加入溶瘤病毒，用以增強溶瘤病毒的選擇性和療效，這開啟了這種療法發展的第三階段。
溶瘤病毒大體可以分為兩類：天然病毒株及人為改造的病毒株。天然病毒株指野生型病毒或者自然變異的病毒株，病毒本身毒力難控制，對腫瘤細胞的殺傷能力有限，更重要的是，容易激活人體免疫系統而被人體直接清除，無法達到殺滅腫瘤的效果。而人為改造的溶瘤病毒則可克服天然病毒株的一些缺點，如可剔除某些致病基因、插入外源性治療基因、甚至可加入新的抗癌機制，因此更受歡迎。
若以遺傳物質種類進行分類，溶瘤病毒可分為DNA病毒與RNA病毒：DNA溶瘤病毒包括腺病毒、痘病毒、皰疹病毒等；而RNA溶瘤病毒則有呼腸孤病毒、麻疹病毒、新城疫病毒等。現在比較常用的溶瘤病毒為腺病毒、單純皰疹病毒、呼腸孤病毒、柯薩奇病毒、痘病毒、逆轉錄病毒、新城疫病毒等。以腺病毒、單純皰疹病毒、痘病毒以及柯薩奇病毒等作為載體的溶瘤病毒療法已處於臨床試驗階段。
溶瘤病毒作用機理分為三個部分：
1、溶瘤病毒可引發病毒介導的腫瘤殺傷。如同病毒感染細胞的一般過程，溶瘤病毒可以選擇性地在腫瘤細胞內複製，利用腫瘤細胞內的原料、能量以及空間進行大量複製，最終裂解腫瘤細胞。腫瘤細胞裂解後，釋放的大量子代溶瘤病毒，則可以繼續感染附近的腫瘤細胞。這個循環過程即可減滅腫瘤細胞；
2、溶瘤病毒感染腫瘤細胞可以激活人體自身免疫系統，引發全身性抗腫瘤免疫反應。溶瘤病毒侵入腫瘤微環境中之後，會對原有的免疫平衡產生強烈擾動，刺激腫瘤微環境中原有的免疫細胞，啟動或加強此微環境中的抗腫瘤免疫反應。同時，溶瘤病毒感染了腫瘤細胞之後，腫瘤細胞可能會釋放炎症因子，激發人體固有的免疫反應。而腫瘤細胞被感染後裂解，腫瘤細胞內所有物質釋放，此過程也成為全息「抗原釋放」。這些物質就是直接與此腫瘤相關的抗原，促進人體免疫系統對腫瘤抗原識別，激活人體適應性免疫反應。這些激活人體本身免疫系統活躍性的因素，可大大提高免疫系統識別腫瘤的能力，進而調動自身免疫系統來殺死腫瘤細胞；
3、腫瘤細胞被溶瘤病毒感染後裂解，可以釋放細胞毒性穿孔素和顆粒酶，進而殺死附近的腫瘤細胞，擴大殺傷力，這個過程被稱為「旁觀者效應」(Bystander effect)。
從免疫系統反應機制分析，溶瘤病毒療法有幾個突出的優點：
1、溶瘤病毒與多種抗腫瘤藥物及療法(包括化療藥物、靶向療法、細胞療法)有天然協同性，溶瘤病毒可將無法對其他免疫療法回應的「冷腫瘤」變成可以對藥物回應的「熱腫瘤」，且兩者聯用沒有明顯疊加的毒性，因此可創造出更優異的抗癌療法。適應症主要有黑色素瘤、神經膠質瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、膀胱癌、頭頸部癌和前列腺癌等；
2、溶瘤病毒可以通過改造調控，控制其對正常細胞的影響，所以此療法預期副作用小。現有的臨床數據表明：溶瘤病毒與其他療法相比，總體顯示出更好的安全性；
3、溶瘤病毒的改造也有多種可能，可進一步增強對腫瘤細胞的殺傷力，例如：可將病毒改造成可以傳遞抑癌基因，或者加入免疫調控功能等；
4、溶瘤病毒療法適用於絕大部分實體瘤。中國實體瘤的未滿足醫療需求狀況與歐美相比更為嚴峻，鑑於此，溶瘤病毒療法在中國市場潛力更大。
溶瘤病毒療法臨床試驗進度顯示，現階段絕大多數候選產品處在臨床前與早期臨床階段，處於臨床後期階段以及已上市的產品屈指可數。上市產品尚未出現「重磅炸彈」，安進的T-Vec每年銷售大約7,000萬美元。
溶瘤病毒療法前景廣闊，但技術尚未成熟，在應用上依然面臨挑戰：
1、從現有數據分析，溶瘤病毒的療效還比較弱。溶瘤病毒感染腫瘤細胞且在其中複製的效率有限，腫瘤細胞被溶瘤病毒誘導的細胞壞死或程序性死亡，敏感性也有待提高；
2、溶瘤病毒對人體本身也是異物，免疫系統可能很快對其產生抗病毒反應，而將溶瘤病毒從體內清除；
3、溶瘤病毒對腫瘤細胞的選擇性有限，同時由於其獨特的藥物動力學與藥物代謝學特性，體內病毒複製往往無法控制，可能引發副作用，對溶瘤病毒給藥方式的選擇帶來影響。
溶瘤病毒療法多數為腫瘤局部遞送，直接將高濃度溶瘤病毒遞送到腫瘤周圍，讓其發揮最大作用，但是也因此降低便利性，並非適合所有病況，所以一定程度上限制了溶瘤病毒療法的發展和使用。便利性較佳的系統性給藥則面臨許多核心挑戰，例如：溶瘤病毒直接進入循環系統後，濃度會被大大稀釋，真正能夠滲入腫瘤有限，影響治療效果。另外，這種療法也可能導致病毒在人體內穩定性變差、激發人體免疫系統反應被清除，或被血液中抗體中和等。許多企業在尋求解決溶瘤病毒系統性給藥的方案，例如：英國PsiOxus Therapeutics公司，以改造腺病毒作為載體的Enadenotucirev已在美國和歐洲開展了多個靜脈系統給藥的I期臨床試驗；公司也與美國百時美施貴寶合作，與納武利尤單抗聯用開展治療多種實體瘤的臨床試驗。
溶瘤病毒的另一難點在於生產工藝。不同溶瘤病毒種類有各自特點，因此生產過程必須針對各個病毒的狀況進行開發，對於培養條件優化、病毒產量的提高以及純化方案等問題要逐個解決，難點也各不相同：例如，齧齒源細小病毒(H1-PV)可以適用於懸浮培養工藝，可在無血清條件下進行生產，有助於提高產量和不受血清源污染的安全性，然而在分離提純過程成本較高，耗時較長；對於呼腸孤病毒的生產，尋找無動物源細胞培養基則是難點；對於痘病毒，貼壁式培養細胞則是比較常用的生產方法，這對提高產量來說有巨大挑戰。因此，針對每一種溶瘤病毒，企業都需要仔細鑽研，尋找最合適的生產方法。
溶瘤病毒療法因為其獨特性引起廣泛關注。美國安進公司與默沙東在此方面均有布局。
在中國，有多家公司參與研發，包括康萬達、濱會生物、亦諾微等，提供相關服務的CDMO企業包括和元生物、源興基因等。
筆者認為溶瘤病毒療法處於發展的初級階段，機遇與挑戰並存。期待此療法在實體瘤治療中占有重要地位。
筆者基金研究過以下企業，在此舉例：
CGOncology
CGOncology在美國加利福尼亞州於2010年成立，專注於溶瘤病毒療法的研發與轉化。
CG0070為核心產品，以腺病毒為載體，針對適應症為非肌肉浸潤性膀胱癌(Non-muscle-invasive bladder cancer)，單獨使用療法已發展至臨床試驗III期，臨床效果顯著。同時，公司與默沙東和百事施貴寶均有合作，將CG0070分別與可瑞達和歐狄沃聯用，針對非肌肉浸潤性膀胱癌。
2020年3月，與日本Kissei製藥就其CG0070達成協定：Kissei製藥將獲得CG007在中國以外亞洲地區(含日本)的獨家開發和商業化權利，交易價值最高達1.4億美元；此外，加上專利使用費，包括1,000萬美元的許可費和3,000萬美元的股權投資。
註：本文節選自由香港商務印書館出版的《生命科技投資啟示錄·捕捉下一隻獨角獸》，文章已獲出版社及作者授權。（歡迎轉發，請聯繫：shuisongye）