本報記者 陳婷 曹學平 深圳報導
重回PD-1「出海」賽道的特瑞普利單抗（toripalimab），即將迎來獲批上市前的關鍵一步。
日前，Coherus BioSciences,Inc.（以下簡稱「Coherus」）發布2022年第四季度及全年業績報告，其中指出，美國食品藥品監督管理局（以下簡稱「FDA」）計劃2023年第二季度對特瑞普利單抗中國生產基地進行必要的檢查，這是FDA對該藥物用於治療鼻咽癌的生物製品許可證申請（Biologics License Application，以下簡稱「BLA」）審查程序的一部分。
特瑞普利單抗由君實生物（1877.HK、688180.SH）自主研發，其於2021年2月宣布與Coherus達成合作，由後者負責上述產品在美國、加拿大的開發和商業化。2021年3月，君實生物向FDA遞交特瑞普利單抗上市申請，隨後被要求進行一項質控流程變更。2022年7月，FDA重新受理特瑞普利單抗的上市申請，但在目標審評日期內（2022年12月23日），FDA尚未能進行現場核查。
據Coherus口徑，FDA現已向其透露現場核查的計劃日期（「planned dates」），《中國經營報》記者就此向君實生物方面求證並確認，其證券部相關工作人員表示，將採訪需求轉達至公司公共關係部門予以回復，但截至記者發稿，對方未進行相關回應。同時，記者致函Coherus方面詢問FDA現場核查細節，也未能得到答覆。
在規則下「起舞」
審評延期3個月後，太平洋彼岸終於傳來特瑞普利單抗「出海」的最新進展消息。
Coherus稱，FDA將在今年第二季度對特瑞普利的中國生產基地進行現場核查，公司也計劃在獲得FDA批准後，直接在美國上市特瑞普利單抗。
此前，業內一直在等待特瑞普利單抗最新審評日期的到來。FDA原本將處方藥用戶付費法案（PDUFA）的目標審評日期擬定為2022年12月23日，即在該日期前確定是否同意特瑞普利單抗的上市申請。但截至這一日期，君實生物公告稱，尚未收到FDA有關特瑞普利單抗BLA的審評結論函。
記者了解到，在對藥品的有效性、安全性進行評估後，FDA在批准藥物上市之前，還會對藥品的生產管理體系進行評估，主要包括線上、現場評估兩方面。
FDA早前表示，其於批准申請前須對君實生物的特瑞普利單抗生產基地進行現場核查，然而，受到新冠疫情（Covid-19）相關的旅行限制的持續影響，FDA在審評周期內無法進行現場核查。截至今年2月27日，根據君實生物披露，特瑞普利單抗的BLA仍在審評中。
事實上，這並非特瑞普利單抗「出海」遭遇的首次波折。
2021年2月1日，君實生物宣布與Coherus達成合作。根據許可與商業化協議，公司將授予Coherus特瑞普利單抗和兩個可選項目（如執行）在美國和加拿大的獨占許可，以及兩個早期階段檢查點抑制劑抗體藥物的優先談判權，並可獲得合計最高達11.1億美元的首付款、可選項目執行費和里程碑付款，其中Coherus將向公司一次性支付1.5億美元首付款，款項不可退回。
根據此前公告，特瑞普利單抗（項目代碼：JS001）是中國首個已批准上市的以PD-1為靶點的國產單抗藥物。2020年9月，特瑞普利單抗用於治療復發/轉移性鼻咽癌獲得FDA突破性療法認定。此外，特瑞普利單抗獲得FDA授予的1項快速通道認定（黏膜黑色素瘤）以及3項孤兒藥資格認定（黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤）。2020年12月，特瑞普利單抗成功通過國家醫保談判，被納入新版醫保目錄。
君實生物方面表示，上述合作是公司拓展全球商業化網絡的重要一步，將加快特瑞普利單抗及公司其他產品在海外的臨床開發和市場開拓，為美國和加拿大患者提供優質的治療選擇，預計將對公司的持續經營產生積極影響。
達成合作後的一個月，君實生物隨即向FDA提交特瑞普利單抗治療鼻咽癌的BLA，該藥物成為首個向FDA提交BLA的國產抗PD-1單抗。
值得注意的是，由於特瑞普利單抗用於治療復發或轉移性鼻咽癌獲得FDA突破性療法認定，其BLA可向FDA滾動提交並獲得滾動審評（Rolling Review，藥企在申請新藥上市許可時，可將申報文件分批次提交FDA進行審評，而無須等待申報文件全部完成後才向FDA提交申請），此舉可縮短新藥的審評周期。
2021年11月，特瑞普利單抗2項適應症BLA獲FDA受理，擬定的PDUFA目標審評日期為2022年4月。但就在2022年5月，君實生物方面披露，收到FDA回覆信，要求其進行1項質控流程變更（對工廠生產和中控檢測控制的變更）。君實生物計劃與FDA直接會面，並重新提交該BLA。同時，在君實生物方面看來，上述質控流程變更「較容易完成」。
2022年7月，君實生物公告稱，FDA受理公司重新提交的BLA申請，PDUFA目標審評日期為2022年12月23日。如獲批准，Coherus計劃於2023年第一季度在美國推出特瑞普利單抗。
今年2月，君實生物在接受投資者調研時表示，目前，公司已順利完成FDA關於生產基地現場核查的線上部分。君實生物與Coherus正與監管機構保持密切溝通以儘快推進現場核查，且君實生物已做好充分準備工作以便隨時接受FDA的現場核查，以期能夠儘快推動特瑞普利單抗在美國實現商業化。
尋找「出海」優解
國產創新藥「出海」道阻且長。與特瑞普利單抗同期向FDA遞交上市申請的，還有另一國產創新PD-1抑制劑——由信達生物（1801.HK）和禮來（美國公司）合作研發的信迪利單抗。但就在2022年3月，信達生物公告稱，FDA在回復函中表示已完成對信迪利單抗用於非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者一線治療的BLA審查，但未能批准該項申請。
上述回復函中包括一項額外臨床研究的建議，即建議信迪例單抗聯合化療與一線轉移性NSCLC的標準療法進行以總生存期為終點、多區域的非劣效性臨床試驗。彼時，信達生物方面表示，正與禮來評估信迪利單抗在美國的下一步行動。但就在2022年底，信達生物宣布從禮來方面收回信迪利單抗在海外的權益。
無獨有偶，2022年5月，和黃醫藥（0013.HK）收到來自FDA對其創新藥索凡替尼用於治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤的新藥上市申請的「拒信」。FDA認為，「當前基於2項成功的中國III期研究以及1項美國橋接研究的數據包尚不足以支持上述藥品現時於美國獲批」，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）。
在新藥研發和產業化領域擁有近30年經驗的上海澤德曼醫藥科技有限公司CEO陳庚輝曾對記者表示，如今，中國的創新藥水平持續提高，「出海」碰壁大多緣於經驗不足。「安全和有效是兩個關鍵標準。如何獲得監管部門的認可，需要充分的溝通、熟悉遊戲規則等。經驗，是摔出來的。」
今年1月，FDA藥物評價和研究中心（CDER）發布2022年新藥年度報告（New Drug Therapy Approvals 2022），其中顯示，FDA在過去1年共批准37個創新藥物上市，數量創近6年最低。在獲批的創新藥物中，有20個（54%）屬於「first-in-class」（首創新藥），20個（54%）為罕見病用藥。國產創新藥方面，有2個產品獲FDA批准上市，4個「碰壁」。
高特佳研究院於今年1月發布的研報指出，據其統計，近2年來，新藥上市申請遭FDA拒絕的主要原因包括：臨床獲益不明確（即有效性不足）；安全性數據存疑（即藥物毒副作用不耐受）；缺乏MRCT試驗；藥物生產記錄及設施存在問題。
縱使國產創新藥「出海」的前方並非總是「星辰大海」，但隨著國內競爭趨向白熱化，「出海」已成為部分藥企打開市場的必經之路。
米內網數據顯示，截至2023年2月28日，國內已上市的PD-(L)1抗體藥物已達16款，其中，國產1類PD-(L)1抗體新藥就有12款。根據米內網統計，截至2月18日，今年國產創新藥已發生9起License-out（授權轉讓）交易，累計首付款高達4.69億美元，總交易金額超50億美元。其中，2月13日及14日，石藥集團（1093.HK）、恆瑞醫藥（600276.SH）及和鉑醫藥（2142.HK）分別達成旗下創新藥產品「出海」的授權交易。
康橙投資數據顯示，2022年，中國創新藥License-out交易共發生44起，公開披露的交易金額達275.5億美元，相比2021年的交易總額翻倍增長。西南研報分析指出：「License-out交易趨於火熱，交易數量呈現爆發式增長，交易金額明顯上升，在未來一段時間內，License-out將是國產創新藥『出海』的主流模式。」
（編輯：曹學平 校對：顏京寧）