本文來自微信公眾號：X-MOLNews
近十年來，電化學方法已成為現代有機合成化學研究的熱點並在許多領域中得到了廣泛應用。相比多步官能團相互轉化的傳統方法，與析氫反應（HER）結合的電氧化C-H鍵活化反應策略無需使用化學計量的氧化劑，對有機化合物的後期轉化來說頗有應用潛力（圖1A）。但迄今為止，基於電催化開發選擇性完全受控的反應，所取得的成功卻相對有限。近期才有研究小組通過結合過渡金屬催化與電催化實現了對映選擇性C-H鍵活化，通過鈀催化實現了電氧化C-H鍵烯基化和烯丙基化反應，並對映選擇性地合成了軸手性聯芳基化合物和苯胺。這些方法通常需要昂貴的4d過渡金屬催化劑，並且涉及兩電子轉移過程（圖1B）。儘管第一行過渡金屬的地球儲量豐富，但目前並不能實現對映選擇性電催化C-H鍵活化，該活化涉及單電子轉移過程。
近日，德國哥廷根大學的Lutz Ackermann教授（點擊查看介紹）課題組利用電氧化鈷（Co）催化策略，成功地實現了苯甲醯胺類底物的高化學選擇性、區域選擇性和對映選擇性C-H鍵環化、N-H（C-H和 N-H串聯）鍵環化以及亞磷醯胺的脫氫C-H鍵醚化反應，構建了一系列碳中心手性、磷中心手性和軸手性化合物（圖1C）。該過程具有以下優勢：1）電作為犧牲氧化劑以及質子耦合電子轉移的雙重作用；2）H2作為唯一的化學計量副產物。值得一提的是，使用成本效益高的不鏽鋼作為陰極材料同樣可以高效催化反應。相關成果發表於Science 上。
圖1. 電化學鈷催化C-H鍵對映選擇性活化的價值和策略。圖片來源：Science
首先，作者選擇苯甲醯胺1和烯烴2為模型底物、乙酸鈷（Co(OAc)2•4H2O）和S-BINOL磷酸（CPA1）為催化體系對螺環化反應條件進行了優化（圖2A），結果顯示在恆電位下可以19%的產率和88:12 e.r.值獲得產物3，同時觀察到鉑電極鈍化，這表明需要陰極過電位控制。隨後，作者篩選了各種添加劑，發現新戊酸可以在對映選擇性保持的情況下顯著提高產率，並且通過GC分析檢測到分子氫，證實了HER是陰極半反應。此外，更方便的恆電流條件被證明是可行的，沒有電流反應無法進行。在最優條件下，作者對底物範圍進行了探索（圖2C），結果顯示苯環上不同吸電子（5、6、9、13、14）、給電子（4、10、11和12）以及易氧化硫醚（8）取代的苯甲醯胺、N原子上不同基團取代的馬來醯亞胺（15-20）甚至丙烯醯胺類底物（21-23）均可兼容該反應，以中等的產率和優異的對映選擇性獲得所需產物。
圖2. 電化學鈷催化C-H鍵活化的螺環化反應。圖片來源：Science
其次，作者進行了相關實驗對反應過程進行了深入的研究，具體而言：1）在恆定電流下，環金屬化、C-H鍵活化的配合物Co(III)-C1可以化學計量製備，這表明產物高效的形成和選擇性均需要電，進而說明該反應機制可能是通過氧化誘導的還原消除進行（圖2D）；2）高解析度質譜（圖2D）和紫外-可見光譜電化學分析（圖2E）支持了Co(III/IV/II) 歧化的現象並證明鈷-CPA1中間體的形成，進而說明CPA1與鈷中心是直接配位來誘導反應的對映選擇性；3）平行反應的動力學同位素效應為kH/kD≈1.0，這表明除了C-H鍵裂解之外還有其它決速步驟；4）不同馬來醯亞胺濃度的初始速率對數圖表明遷移插入步驟相對較快（圖2F）；5）不同電流與產物的形成有直接的相關性，進而說明電子轉移也是速率的決定因素；6）改變配體CPA1的e.e.值，發現產物3的e.r.值取決於催化劑，這意味著酸的締合和多配體催化劑是無效的。
圖3. 電氧化鈷催化烯烴對映選擇性碳胺化反應。圖片來源：Science
接下來，作者以苯甲醯胺1和未活化烯烴24為模型底物對烯烴碳胺化反應進行了條件優化（圖3A-B），結果顯示L-纈氨酸衍生的配體L3效果最好，在室溫下能以高收率和優異的對映選擇性獲得一系列手性二氫異喹啉酮（25-32，圖3C），其中產物32的絕對構型通過X-射線衍射分析證實。此外，當使用L4作為最佳配體時，含雜原子的環烯烴（33）也可實現這一轉化。值得一提的是，該反應還可以十克級規模進行製備且反應的收率和對映選擇性不會降低（圖3D），同時反應的法拉第效率為89%，這表明所提供的電能可被有效利用。
圖4. 電氧化鈷催化對映選擇性C-H鍵和N-H鍵環化獲得軸手性分子。圖片來源：Science
鑑於軸手性化合物在有機合成和新藥研發中發揮著越來越重要的作用，因此作者嘗試利用苯甲醯胺34和4-羥基炔酸酯35的C-H鍵和N-H鍵串聯環化反應來構建C-N軸手性化合物36（圖4A），密度泛函理論計算顯示C-N軸的旋轉能壘為48.3 kcal/mol（圖4B）。對反應條件進行優化後，發現在L5為配體、i-PrOH為溶劑的條件下於60 ℃反應16 h，能以92%的收率和99.5:0.5 e.r.值獲得產物36，並通過X-射線衍射分析證實其絕對構型。在最優條件下，作者對底物範圍進行了考察（圖4C），結果顯示不同基團取代的醯胺底物（36-38）、4-羥基炔酸酯（40-43）甚至雜環底物（39）均能實現這一轉化，以優異的收率（81-95%）和對映選擇性（99.5:0.5 e.r.）獲得相應的軸手性產物。需要指出的是，當用不鏽鋼替代鉑電極進行反應時，也可以80%的收率和99.5:0.5 e.r.值獲得產物37（圖4D），並且能以2 mmol規模進行製備。
圖5. 電氧化鈷催化對映選擇性C-H鍵和N-H鍵環化構建P-中心手性分子。圖片來源：Science
最後，作者稍微修改Co-電催化的反應條件即可實現亞膦醯胺的去對稱化（圖5），即雙齒配體（L1）誘導對映選擇性脫氫C-H鍵醚化反應，以高對映選擇性獲得了各種無環手性亞膦醯胺（45-48，圖5A），其中48的絕對構型通過X-射線衍射分析證實。除此之外，C-H鍵和N-H鍵活化的炔環加成反應同樣也可實現去對稱化，並且內炔（50-52）、苯乙炔（49）均可以良好的收率和優異的對映選擇性轉化為所需產物。類似地，亞膦醯胺與4-羥基炔酸酯經C-H鍵和N-H鍵串聯活化構建C-C、C-N和C-O鍵，進而以高對映體純度獲得各種稠合多環P-中心手性化合物（53-60），包括不同環尺寸的螺環骨架（58-60），其中產物53的絕對構型通過X-射線衍射分析證實（圖5D）。值得注意的是，市售光伏電池產生的可再生太陽能也可實現HER耦合的電氧化鈷催化，進而顯示了該方法的實用性（圖5E）。
總結
Lutz Ackermann教授課題組利用電氧化Co催化策略，成功地實現了苯甲醯胺類底物的高化學選擇性、區域選擇性和對映選擇性C-H鍵環化、N-H（C-H和 N-H串聯）鍵環化以及亞磷醯胺的脫氫C-H鍵醚化反應，構建了一系列碳中心手性、膦中心手性和軸手性化合物。這種策略通過HER產生分子氫作為唯一的副產物，有望在有機合成獲得廣泛應用。
Enantioselective electrochemical cobalt-catalyzed aryl C-H activation reactions
Tristan von Münchow, Suman Dana, Yang Xu, Binbin Yuan, Lutz Ackermann
Science, 2023, 379, 1036-1042, DOI: 10.1126/science.adg2866
導師介紹
Lutz Ackermann
https://www.x-mol.com/university/faculty/49786
（本文由吡哆醛供稿）