本文來源：中華全科醫師雜誌, 2023,22(3) : 341-344.
本文來源：趙光斌 鄧曉雪 肖丹
隨著我國分級診療制度建立和完善，以全科醫生為重點的基層醫療衛生人才隊伍建設得到加強，「基層首診、雙向轉診、急慢分治、上下聯動」的分級診療模式逐步形成。包括慢性肝病在內的常見病、多發病在社區得到全科醫生及時進行診療與管理，並取得了比較好的效果。2021年2月《中華全科醫師雜誌》刊出了《慢性B型肝炎基層診療指南（2020年）》，從定義、流行病學、傳播途徑、診斷、抗病毒治療、轉診、預防、疾病管理等方面進行了重點的介紹。為了更好地幫助基層全科醫生規範慢性B型肝炎篩查、診療、預防和管理，本文對指南內容進行延伸，介紹慢性B型肝炎在抗病毒治療的基礎上，要注意抗炎保肝治療。特別是肝功能有明顯損害的患者，抗炎保肝治療尤為重要，能夠減輕肝臟炎症性損害，促進肝功能好轉，防止肝硬化的發生，助力全科醫生對慢性肝病的診療與管理。
一、慢性B型肝炎的概述
慢性B型肝炎是由B型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持續感染引起的肝臟慢性炎症性疾病，其患病率高。據世界衛生組織（WHO）報導，全球約有2.57億慢性HBV感染者，每年約有88.7萬人死於HBV感染和相關的疾病。據統計，目前我國人群B肝表面抗原（HBsAg）流行率為5%~6%，慢性HBV感染者約7 000萬例，其中慢性B型肝炎患者為2 000萬~3 000萬例。我國慢性B型肝炎總體上仍存在患病率高、知曉率低、診斷率低和治療率低的問題。由於發現晚，沒有及時進行有效的治療和管理，結果導致慢性B型肝炎患者肝硬化年發生率為2%~10%，代償期肝硬化進展為失代償期肝硬化的年發生率為3%~5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%~35%；肝硬化患者發生肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）年發生率為3%~6%，由HBV感染所致肝硬化和HCC分別占我國肝硬化和HCC的77%和84%。慢性B型肝炎不僅影響患者的生命質量，也導致患者的預期壽命縮短，是我國全因死亡的主要因素之一，給整個社區和家庭都造成沉重的負擔。
二、慢性B型肝炎的治療
慢性B型肝炎治療的主要措施是抗病毒治療，最大限度地長期抑制HBV複製，減輕肝細胞炎症性壞死和肝臟纖維組織增生，延緩肝硬化、HCC和肝功能衰竭等終末期肝病發生。對慢性B型肝炎患者首選抗病毒藥物治療，抑制HBV複製，減輕肝細胞炎症壞死和肝纖維化，已在臨床上廣泛應用。然而，即使用強效抗病毒藥物治療，也不能及時有效地控制肝臟炎症。因為抗病毒藥物治療主要是控制肝細胞內HBV的複製，沒有直接抗炎作用，也不能立即減輕肝臟炎症反應。HBV複製是肝細胞炎症反應的重要啟動因子，當炎症長期反覆啟動後，形成了炎症後續效應，加劇肝細胞炎症和壞死。炎症介質風暴的作用還能引起在強效抗病毒治療後肝臟炎症性損害加重。所以，在臨床中常見慢性B型肝炎患者HBV複製活躍，肝臟功能損害重，經過強效抗病毒治療後，HBV複製得到有效的控制，而肝臟功能損傷仍無明顯改善；部分患者經過長期抗病毒治療，血液中檢測不到HBV DNA，但肝功能天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）仍增高；還有少數患者抗病毒治療後，病毒繁殖雖得到抑制，反而出現ALT、AST升高。上述結果充分證明雖然抗病毒治療對於慢性B型肝炎具有極為重要的作用，但並不能及時、直接有效地控制肝臟炎症，降低血清中ALT和AST。故抗炎保肝治療是慢性B型肝炎治療的重要輔助措施。
因此，慢性B型肝炎患者在抗病毒的同時加用抗炎保肝治療，可有效控制肝臟炎症活動，減輕肝細胞炎症、壞死和纖維化，改善患者的長期預後。同時抗炎保肝治療能為抗病毒治療提供良好內環境，通過控制炎症因子和免疫反應發揮抗炎作用，以及刺激單核-吞噬細胞系統，誘發γ-干擾素產生，增強自然殺傷細胞活性，發揮調節免疫功能作用。
三、抗炎保肝治療
1.抗炎保肝治療的啟動與適應證：在臨床實踐中，ALT和AST是反映肝細胞損傷程度的重要指標。大多數慢性B型肝炎患者血清中ALT、AST升高的水平與肝細胞受損的程度呈正相關。但是經肝活檢研究證實，20%~30%的慢性B型肝炎患者血清轉氨酶正常，其肝臟存在中度甚至重度炎症性壞死，呈明顯的纖維化。因此，是否啟動抗炎保肝治療要根據臨床症狀、體徵、血清ALT、AST水平和肝活檢的結果來決定。
抗炎保肝治療適應證：①慢性B型肝炎初治患者HBV DNA定量高，血清ALT和AST高於正常值的2倍，並有明顯的臨床症狀，或病理組織學檢查提示炎症≥G2；②初治患者抗病毒治療，病毒複製得到有效抑制，血清ALT和AST仍明顯升高，無其他原因解釋；③隨意停止抗病毒治療或抗病毒治療導致出現耐藥，HBV DNA定量和血清轉氨酶均明顯增高；④慢性B型肝炎合併其他肝臟疾病（脂肪肝、代謝綜合徵、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎和妊娠等）；⑤慢性B型肝炎有明顯肝纖維化或肝硬化患者需要抗纖維化治療；⑥慢性B型肝炎發生慢加急肝衰竭、病情重的患者。
2.抗炎保肝藥物分類：抗炎保肝藥物是具有減輕肝臟炎症、穩定肝細胞膜、增強肝臟解毒功能、促進肝細胞再生、抑制肝臟纖維化及改善肝臟功能的藥物。目前，抗炎保肝藥物品種很多，根據其作用機制大致可分為6大類：
（1）抗炎類藥物：抗炎藥物是針對炎症通路，廣泛地抑制炎症細胞因子，減輕HBV介導的相關炎症反應，減輕肝臟損害，改善受損的肝細胞功能；同時，刺激單核-巨噬細胞，誘發γ-干擾素生成，增強自然殺傷細胞活性，發揮免疫調節功能，增加抗病毒治療的效果。
代表藥物為甘草酸製劑，甘草酸類藥物具有類似糖皮質激素的非特異性抗炎作用和增強免疫細胞活性；同時還具有抗過敏、抑制鈣離子內流等作用。臨床研究證明，該類藥物可改善慢性B型肝炎患者血清ALT和AST異常，明顯減輕肝損害，與抗病毒製劑聯用，可較好恢復患者的肝臟生化功能。
（2）肝細胞膜修復保護劑：代表藥物為多烯磷脂醯膽鹼，主要成分為多元不飽和磷脂膽鹼，通過直接影響肝細胞膜結構使受損的肝功能和酶的活力恢復正常；調節肝臟能量代謝，促進肝細胞再生，並能將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式；還具有減少氧化應激，抑制肝細胞凋亡，降低炎症反應和抑制肝星狀細胞活性，減少肝纖維化的作用，從多個方面保護肝細胞免受損害。
（3）抗氧化藥物：抗氧化藥物有抗脂質過氧化、減少線粒體損傷、促進肝細胞蛋白質合成和抗肝細胞凋亡等作用，增強肝細胞對多種損傷因素的抵抗力。此類代表藥物有雙環醇和水飛薊素。雙環醇可顯著地抑制CCI3與微粒體蛋白質和脂質共價結合，有效清除自由基，改善慢性B型肝炎患者的肝組織炎症，使患者血清中ALT、AST快速降低，尤其是ALT。水飛薊素可通過抗氧化和直接抑制各種細胞因子對肝星狀細胞的激活，達到抗肝纖維化的作用。
（4）解毒藥物：解毒藥物分子中含有巰基，參與人體內三羧酸循環及糖代謝，激活多種酶，促進糖、脂肪及蛋白質代謝，減輕肝組織炎症壞死，促進肝細胞修復，改善肝臟各種功能。解毒保肝藥物有還原型穀胱甘肽（GSH）、N-乙醯半胱氨酸和硫普羅寧。GSH是人體細胞內重要的調節代謝物質，有解毒、改善肝臟合成的作用。適當補充外源性GSH可以預防、減輕及終止肝細胞的損傷。N-乙醯半胱氨酸能刺激GSH合成，促進解毒和清除氧自由基作用；同時有擴張血管，改善微循環的功效，對肝臟各項功能有重要保護作用。
（5）利膽藥物：此類藥物主要有S-腺甘蛋氨酸（SAMe）和熊去氧脂酸（UDCA）。SAMe代謝可以產生內源性GSH，為細胞內主要的抗氧化劑。SAMe抗氧化、解毒、促進肝細胞再生、利膽，從而達到退黃、降酶和防止肝細胞壞死，保護肝臟功能作用。UDCA是一種親水、非細胞毒性的膽汁酸，提高膽汁中膽汁酸和磷脂的含量，改變膽鹽成分，減輕疏水性膽汁酸的毒性，起到保護肝細胞膜和利膽的作用；同時保護受損的膽管細胞免受膽汁酸的毒性損害，抑制肝細胞和膽管細胞凋亡。牛磺熊去氧膽酸是新一代口服膽汁酸，具有安全高效，生物利用度好，分泌和轉運快，水溶性好，毒性低，能有效保護肝細胞的作用。
（6）抗肝纖維化治療：常用的抗炎保肝藥物通過抑制肝細胞炎症反應，解毒、抗氧化、免疫調節、促進肝細胞膜穩定性、完整性及流動性，從而減輕肝臟損害，促進肝細胞修復和再生，減少肝纖維化。目前常用的抗肝纖維化藥物有安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊、複方鱉甲軟肝片。在抗病毒治療基礎上加用這些藥物能使慢性B型肝炎患者肝臟纖維化減輕。
四、抗炎保肝藥物應用原則及注意事項
抗炎保肝藥物應用原則：①慢性B型肝炎患者首先抗病毒治療，在充分抗病毒治療基礎上輔助抗炎保肝治療，抗炎保肝治療不能替代抗病毒治療。②遵照循證醫學原則，按照抗炎保肝藥物的作用機制，合理選用抗炎保肝藥物。根據患者病期和病情，有針對性地選擇2~3種藥物聯合應用；而不是抗炎保肝藥物使用越多越好。③抗病毒治療初期，肝功能輕度異常，ALT≤2倍正常值上限，或肝穿刺病理組織學檢查證實炎症≤G2，可不用抗炎保肝藥物。通過抗病毒藥物抑制HBV的複製，肝功能輕度損害可恢復。④慢性B型肝炎患者抗病毒治療發生耐藥或停藥，出現肝功能嚴重損害或發生慢加急肝衰竭時立即使用抗炎保肝治療等綜合治療措施；同時考慮恢復抗病毒治療或換成強效低耐藥的抗病毒藥物。⑤慢性B型肝炎肝硬化患者在抗病毒治療的同時可考慮適當應用抗纖維化藥物，以延緩肝硬化的進展。⑥根據慢性B型肝炎病情決定抗炎保肝藥用藥時間，對已取得治療效果，為了避免病情復發，要遵循維持治療，逐漸減量、緩慢停藥的原則。
總之，慢性B型肝炎患者在抗病毒治療的同時，根據肝功能損害程度加用抗炎保肝治療，聯合治療不但有效控制病毒繁殖和增強抗病毒治療效果，還能減輕肝細胞炎症性壞死和肝纖維，促進肝臟損傷的恢復，延緩和減少肝硬化、肝癌和肝衰竭等終末期肝病發生。根據患者病情和抗炎保肝藥物的作用機制，合理選用有協同作用藥物聯合應用，達到最佳的抗炎保肝效果。在用藥期間要經常觀察患者病情和肝功能的變化，及時調整用藥方案，決定抗炎保肝藥物治療時間。另外，需要注意不宜同時使用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及藥物間相互作用而引起不良反應。
本文編輯：趙靜姝