本文來源：中華心血管病雜誌, 2023,51(2) : 125-135.
冠狀動脈性心臟病（簡稱冠心病）是女性致死、致殘的重要原因。女性冠心病的危險因素、病理生理特點、臨床表現、防治策略具有特殊性，患者知曉率及社會關注度較男性低。近年，女性冠心病的患病率呈上升趨勢，防控面臨嚴峻挑戰。中華醫學會心血管病學分會女性心臟健康學組牽頭，聯合中國醫師協會心血管內科醫師分會女醫師工作組相關專家撰寫了本共識，旨在提升對女性冠心病特殊性的認識，加強並促進我國女性冠心病防控工作。
一、女性冠心病流行病學
美國國家健康與營養調查2015—2018年數據顯示，冠心病患病率女性為6.2%，男性為8.3%。我國冠心病患病率處於持續上升趨勢。《中國衛生健康統計年鑑2020》顯示，2019年男性冠心病死亡率（城市：126.4/10萬，農村：134.12/10萬）高於女性（城市：116.63/10萬，農村：126.03/10萬）。《心血管疾病醫療質量控制報告2021》源於2020年醫院質量檢測系統的5 311 424例冠心病住院患者，中位年齡68（59~76）歲，女性占44.1%。中國急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）註冊研究顯示女性接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）比例更低，院內死亡風險為同齡男性患者5.8倍；出院患者中，年輕女性較同齡男性2年死亡率更高（3.8%比1.4%，P<0.05）。
二、女性冠心病的危險因素
女性冠心病的心血管危險因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖等傳統危險因素，以及妊娠、避孕藥、多囊卵巢綜合徵等性別特異性危險因素。
絕經期女性高血壓的患病率逐漸超過同年齡男性，導致心血管風險增加的女性收縮壓閾值低於男性。高血壓嚴重程度與卒中風險存在性別差異，女性卒中風險隨血壓升高明顯增加。女性高血壓患者對鹽負荷更敏感，與代謝綜合徵和自身免疫疾病的相關性更強，這可能是女性治療反應較差和心血管事件風險更高的原因。2型糖尿病女性較男性患冠心病的相對風險高44%、卒中的相對風險高27%。女性血脂異常發生率高於男性，但男性非高密度脂蛋白膽固醇與心血管病風險的相關性高於女性。在動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）高危人群中，女性血脂達標率低於男性。研究表明，家族性高膽固醇血症女性的心血管死亡風險更高。Framingham 研究顯示，肥胖女性心血管疾病風險高於男性。與男性相比，女性的腰圍和腰圍臀圍比與心肌梗死風險更密切相關。與男性相比，吸菸女性冠心病的相對風險更高。二手菸吸入增加冠心病風險，與女性的相關性更顯著。
焦慮抑鬱是女性冠心病的獨立危險因素，女性患病率約是男性2倍。INTERHEART研究顯示社會心理因素與女性AMI發生顯著相關。然而，前瞻性城鄉流行病學研究（PURE）顯示，女性更常見抑鬱症狀，但男性抑鬱症狀與心血管病風險的相關性高於女性。
類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、血管炎等多種自身免疫性疾病患者發生冠狀動脈不良事件的風險增加，其中約80%為女性。腫瘤及相關治療（包括化療、放療、免疫治療等）是冠心病的獨立危險因素。如5-氟尿嘧啶導致冠狀動脈血栓或冠狀動脈痙攣（coronary artery spasm，CAS），腫瘤的免疫和靶向治療增加冠狀動脈斑塊破裂風險。乳腺癌放療可導致冠狀動脈發生ASCVD、血管內皮損傷及冠狀動脈微血管功能障礙。女性雌激素水平與腫瘤治療的心臟毒性相關，女性青春期前腫瘤治療的心臟毒性風險高於男性，絕經前風險低於男性，絕經後無顯著性別差異。
研究顯示月經初潮年齡與冠心病風險呈U型曲線關係。多囊卵巢綜合徵女性多伴有體重指數升高、血脂異常、高血壓和胰島素分泌不足，約2/3出現胰島素抵抗、7.5%~10%發生2型糖尿病，高血壓發病風險增加70%，心血管疾病風險增加30%。血壓正常女性服用聯合避孕藥可使血壓升高7~8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），第1年深靜脈血栓風險增加近2倍。服用聯合避孕藥會增加女性心肌梗死或缺血性卒中風險，尤其是雌激素含量較高（≥50 μg）劑型。新一代聯合口服避孕藥炔雌醇（≤30 μg）含量較少，相關的心血管疾病風險無明顯增高。不孕女性糖尿病、高血壓和肥胖的發生率更高。多個大型隊列研究表明，胎次與心血管疾病風險之間存在J型關係，其中未產和經產≥5胎的女性心血管疾病風險最高。早產女性心血管疾病和冠心病死亡風險增加2倍，隨著早產提前的周數增加，心血管疾病風險增加。有胎兒宮內發育遲緩史的女性患血脂異常和胰島素抵抗的風險增加。妊娠高血壓女性圍產期卒中、心肌梗死、心肌病和自發性冠狀動脈夾層（spontaneous coronary artery dissection，SCAD）風險增加，在長期隨訪中，妊娠高血壓女性高血壓、糖尿病、血脂異常發病年齡提前10年，冠心病、心力衰竭、二尖瓣關閉不全和主動脈瓣狹窄風險增加。妊娠期糖尿病女性心血管事件的風險是非妊娠期糖尿病女性的1.5~2倍，產後前10年心血管事件風險增加2.3倍。低出生體重嬰兒（<2 500 g）產婦ASCVD風險增加25%。藥物或自發流產是心血管疾病的獨立危險因素（HR 1.5~3.0），自發流產女性更多伴隨收縮壓和低密度脂蛋白膽固醇升高。大型隊列研究顯示，≥2次流產史的女性心血管疾病風險增加2倍。20萬人的薈萃分析表明，累計哺乳≥1年高血壓風險降低13%，糖尿病風險降低30%。另一項薈萃分析顯示，40歲前、40~44歲及45~49歲絕經女性的心血管疾病風險分別是50~51歲絕經女性的1.55倍、1.30倍及1.12倍。
三、女性冠心病的病理生理特點
與男性比較，女性的體重輕、體脂率高、血容量少，器官、肌肉體積及藥物分布容積小；女性肝血流量較低，藥物代謝酶和轉運蛋白存在性別差異；女性腎小球濾過率較男性低，經腎排出藥物在女性體內清除速度較慢。
女性冠心病患者的罪犯病變類型、斑塊性質與男性存在差異，女性更常見SCAD、CAS和冠狀動脈栓塞導致的冠狀動脈功能及微血管功能異常。女性冠狀動脈比男性更細小，更容易形成湍流並導致冠狀動脈斑塊快速進展。斑塊破裂多見於男性和老年女性冠心病患者；斑塊侵蝕多見於50歲以下女性，尤其常見於吸菸女性。女性患者冠狀動脈阻塞性病變較男性少，更常見非冠狀動脈阻塞導致的心肌梗死（myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA）或缺血（ischaemia with non-obstructive coronary arteries，INOCA）。
冠狀動脈微血管功能異常（coronary microvascular dysfunction，CMD）多見於女性患者（70%）且預後不良。女性心肌缺血患者約60%冠狀動脈造影未發現≥50%的冠狀動脈狹窄，其中半數由CMD所致，男性僅約30%。女性CMD患病率絕經後較絕經前明顯增加。絕經後女性雌激素水平降低，細胞內與活性氧相關的氧化應激誘發炎症反應是驅動CMD的關鍵致病機制。女性CMD的高危因素包括妊娠相關疾病（先兆子癇、子癇、妊娠高血壓、妊娠糖尿病）和自身免疫性疾病（系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎）。
CAS多見於絕經後女性。絕經前雌二醇激活內皮一氧化氮合酶產生一氧化氮使血管擴張，從而發揮對冠狀動脈的保護作用；絕經後雌激素水平下降導致內皮功能障礙，引發血管痙攣。此外，女性冠狀動脈隨年齡增長血管硬化更明顯，更易發生CAS相關的心肌缺血。50~60歲女性高交感神經活性可誘發Ca2+通道開放引發血管痙攣。研究表明，女性更容易受情緒影響，焦慮抑鬱等心理疾病可導致CAS，情緒波動可增加神經遞質（乙醯膽鹼、血管緊張素Ⅱ）水平引起血管收縮。低劑量乙醯膽鹼可誘發女性CAS，有助於明確診斷。
SCAD是與性別密切相關的非ASCVD，多發生於無明確傳統危險因素的50歲以下中青年女性以及妊娠、分娩期女性，是發生妊娠相關心肌梗死的重要原因。有報導顯示口服避孕藥或激素替代治療的女性發生SCAD風險增加，評估女性SCAD風險時，應詢問外源性激素的補充情況，儘可能避免使用外源性激素。建議發生過SCAD的女性避免再次妊娠。過度勞累或強烈情緒應激也可導致SCAD。SCAD還與遺傳性動脈疾病、結締組織疾病相關；部分SCAD患者存在纖維肌發育不良，常見於年輕女性；馬方綜合徵、血管Ehlers-Danlos綜合徵也是造成女性SCAD的遺傳性疾病。
應激性心肌病（takotsubo syndrome，TTS/心碎綜合徵）患者90%為女性，需與冠心病鑑別，占女性疑診ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者的5%~6%，多發生在50歲以上女性劇烈的情緒應激後，發病機制尚不清楚，可能與CMD相關。
四、女性冠心病的臨床特點
女性冠心病發病年齡較男性延遲，隨著年齡增長患病率升高，絕經后冠心病發病率明顯增加。女性急性冠狀動脈綜合徵（acute coronary syndrome，ACS）患者年齡偏大、心血管危險因素及併發症更多，院內死亡率較男性高。STEMI多中心註冊數據顯示，女性STEMI患者平均年齡為66.1歲，男性為59.9歲。冠心病女性合併疾病較男性多，低體重、營養不良、貧血、疲勞衰弱狀態及精神心理疾病更多見。與男性相比，女性心理應激性心肌缺血更常見（31%比16%）。胸痛是冠心病女性最常見的症狀，女性 ACS患者80%以上表現為胸骨後疼痛、壓迫、緊縮或不適感。ISCHEMIA研究入選的中重度心肌缺血女性比男性心絞痛發作頻率高。女性胸痛部位多變，伴隨症狀更多，如噁心、嘔吐、氣短、乏力、多汗、心悸以及頸肩、手臂、下頜或背部疼痛等。VIRGO研究顯示，55歲以下的心肌梗死患者，61.9%女性報告3種以上伴隨症狀，而男性只有54.8%。與男性相比，ACS女性更有可能將胸痛症狀錯誤歸因於非心臟原因而延遲就診，以伴隨症狀就診的比例更高。
AMI女性發生嚴重併發症的風險較高，入院時Killip分級更高，更易出現心原性休克、心肌破裂、室間隔穿孔、心包填塞、心力衰竭等急性併發症，出血、需要輸血治療的患者比例更高，住院時間更長，再發心肌梗死、死亡率高於男性AMI患者。
TTS臨床表現與ACS相似，僅從症狀難以鑑別，常通過冠狀動脈造影及左心室造影進行明確，在女性急性胸痛患者中應予以關注。
五、女性冠心病的輔助檢查
平板運動試驗（exercise treadmill test，ETT）是冠心病最常用的篩查手段，女性假陽性率較高，診斷的準確性低於男性。一項包含29 項研究的薈萃分析納入3 392 名女性，ETT診斷冠心病的敏感度和特異度分別為62%和68%，陽性預測值僅為47%。女性達到目標運動負荷的比例較低，由運動誘發的心絞痛明顯少於男性。有症狀的女性患者，ETT顯示ST段壓低的陽性預測值顯著低於有症狀的男性患者，陰性預測值與男性接近。此外，女性患者運動誘發的 ST 段壓低有可能為非阻塞性冠狀動脈疾病。
負荷超聲心動圖比ETT具有更強的特異性和準確性，無顯著性別差異，推薦用於靜息或運動心電圖異常、有症狀的中危女性；對於有症狀、無法運動的中危女性，可採用藥物負荷超聲心動圖。
單光子發射計算機斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）心肌灌注顯像（myocardial perfusion imaging，MPI）預測冠心病的敏感性及特異性較ETT高，但女性SPECT-MPI診斷準確率較低。女性心臟較小，傳統伽馬相機的低解析度會導致檢測的敏感性降低；與男性相比，乳腺組織偽影可降低女性SPECT-MPI的特異性（男性94%，女性74%，P<0.01）；使用衰減校正、俯臥成像，結合左心室射血分數和室壁運動的評估可提高女性SPECT-MPI的診斷準確率。正電子發射斷層成像（positron emission tomography，PET）-MPI比SPECT-MPI的診斷性能更好，在檢測冠狀動脈造影有意義的狹窄時，敏感度為90%~92%，特異度為81%~88%，PET是無創測定冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）的金標準。若疑似冠心病的女性負荷PET-MPI正常，心血管事件或死亡風險<1%。冠心病中高風險、靜息心電圖異常需行藥物負荷或ETT提示中高危的女性，可考慮行負荷SPECT-MPI或PET-MPI。
冠狀動脈CT血管造影（coronary computed tomography angiogram，CCTA）可用於診斷冠心病和評估動脈粥樣硬化斑塊性質，女性應儘量降低放射劑量；對於年輕女性，應考慮到放射輻射量、預計癌症風險和準確性。雖然CCTA輻射對胎兒危害較小，臨床應用安全，但碘對比劑能夠通過胎盤進入胎兒血液循環，孕婦應謹慎使用；通過母乳吸收到嬰兒胃腸道的對比劑低於1%，可安全用於哺乳期女性。
冠狀動脈造影直接用於有心絞痛症狀的高危患者或既往冠狀動脈檢查為左主幹、前降支近段以及多支血管病變症狀加重的患者。女性在冠狀動脈造影時更易發生穿刺部位併發症，橈動脈入路較少發生血管併發症。
對於有明確心絞痛症狀、非侵入性功能檢查異常、冠狀動脈造影或CCTA示冠狀動脈無明顯狹窄的患者，應考慮微循環障礙。心臟磁共振成像無輻射暴露，可進行CFR評估，具有識別心肌水腫、纖維化和瘢痕的優勢，可作為女性冠心病的首選檢查手段。女性的CFR通常較低，可能與靜息冠狀動脈血流的性別差異相關；較低的CFR值與嚴重心絞痛症狀和預後不良相關，CFR<2.32可為鑑別閾值。
血管內超聲（intravenous ultrasound，IVUS）和光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）能夠更準確評估冠狀動脈病變性質，用於指導和優化介入治療策略。OCT在評估SCAD患者壁內血腫和內膜撕裂時優於IVUS，為女性患者提供更優診斷證據。
六、女性冠心病的治療建議
1.慢性冠狀動脈綜合徵（chronic coronary syndrome，CCS）的藥物治療：女性冠心病患者應早期識別、積極干預、控制危險因素以改善預後、降低猝死風險。建議在健康生活方式基礎上給予藥物治療，包括抗血小板藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、調脂藥物，應兼顧共性和女性特點進行診治。合併心房顫動的CCS女性，CHA2DS2-VASc評分≥2分時應考慮抗凝治療，CHA2DS2-VASc評分≥3分時需長期抗凝治療，優先選擇新型口服抗凝藥。
與男性相比，CCS女性更少接受抗血小板藥物、調脂藥物、腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、β受體阻滯劑和硝酸酯類藥物，治療達標率更低。女性服用相同劑量的阿司匹林、β受體阻滯劑或他汀類藥物比男性血漿濃度高，更易出現藥物不良反應，女性抗栓治療比男性更易發生出血併發症。女性交感神經活性通常高於男性，靜息心率和心率變異性大於男性，對β受體阻滯劑更為敏感。與男性比較，女性服用美托洛爾後血漿濃度較高，血壓、心率降幅更大。女性服用ACEI咳嗽的發生率約為男性的3倍，前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9抑制劑注射部位不良反應更多見。
2.ACS治療：儘管女性ACS患者可從早期血運重建及二級預防治療中獲益，但接受指南指導的藥物治療和冠狀動脈血運重建的比例低、治療延遲多。女性早期介入治療的獲益與危險分層相關，STEMI患者首選急診PCI再灌注治療，建議高危非ST段抬高ACS（non-ST-segment elevation ACS，NSTE-ACS）女性患者可考慮早期PCI治療，低危患者首選藥物治療。與男性比較，PCI女性近期療效好，遠期預後較差；冠狀動脈旁路移植術後死亡率較高。
ACS女性常見SCAD，容易漏診和誤診，需冠狀動脈造影、冠狀動脈腔內影像學及功能學檢查確定是否需進行血運重建治療。研究顯示，介入治療不改善SCAD患者近期及遠期預後，首選藥物保守治療，若患者血流動力學不穩定或持續胸痛不能緩解時，可以考慮行血運重建；SCAD再發缺血性事件風險高，需密切隨訪。與同齡男性相比，年輕女性ACS的死亡率和不良事件發生率更高。
女性ACS患者發生心原性休克、心力衰竭等併發症的風險高於男性。女性PCI併發症發生率高於男性，女性橈動脈較男性纖細，更易出現橈動脈痙攣及術後橈動脈閉塞；女性前臂組織較男性疏鬆，更容易發生前臂腫脹或筋膜間隙綜合徵。女性冠狀動脈病變常合併內皮功能和微血管血流儲備異常，PCI術中無複流或慢血流發生率高、血管穿孔機率高於男性。PCI圍術期女性出血事件發生率高於男性，需根據體重和腎功能調整抗栓藥物劑量，應避免過度抗栓治療。女性較男性更容易出現對比劑腎損傷，水化治療是減少對比劑所致急性腎損傷（contrast induced acute kidney injury，CIAKI）的有效措施。中國人群瑞舒伐他汀預防糖尿病患者對比劑所致急性腎損傷（TRACK-D）研究顯示在冠心病合併糖尿病、慢性腎功能不全的患者中，女性是CIAKI的獨立危險因素，瑞舒伐他汀治療可獲益。
七、妊娠期/哺乳期冠心病患者管理
妊娠女性體內代謝增加導致循環血容量和心肌耗氧量增加，母體的心血管負擔增加。妊娠期/哺乳期女性患者的冠心病治療需兼顧母體療效和胎兒發育的安全性。
妊娠人群ACS相對少見[（1.7~6.2）/100 000]，冠狀動脈疾病占產婦心血管死亡的20%。與未孕的同齡女性相比，妊娠女性AMI風險增加3~4倍。高齡妊娠女性冠狀動脈疾病風險增加，年齡每增加1歲，心肌梗死風險增加20%。除了高血壓、糖尿病等傳統危險因素，妊娠期/哺乳期女性存在子癇、血栓、輸血以及產後出血等風險。妊娠期冠狀動脈疾病多為妊娠相關的SCAD（43%）、CAS（18%）以及冠狀動脈血栓栓塞（17%）。妊娠期STEMI患者首選急診PCI再灌注治療，高危NSTE-ACS行急診PCI時應儘量降低輻射劑量並採用冠狀動脈腔內影像學指導治療措施，低危NSTE-ACS妊娠女性首選藥物治療。
目前，冠狀動脈疾病的藥物治療缺乏關於妊娠期/哺乳期女性及胎兒安全性影響的研究證據，使用時需權衡母體和胎兒雙方的安全。在抗血小板治療藥物中，小劑量阿司匹林對妊娠女性相對安全，缺乏P2Y12受體抑制劑的安全性證據，建議僅在必要時使用氯吡格雷並儘量縮短使用時間。藥物洗脫支架置入後，雙聯抗血小板治療的時間需根據患者的血栓負荷及出血風險考慮，不建議哺乳期女性服用低劑量阿司匹林以外的抗血小板藥物。PCI治療時，短期肝素化增加出血風險。目前缺乏妊娠期女性使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑和比伐蘆定獲益的研究證據，不推薦用於妊娠合併冠心病患者。妊娠期和圍產期出血風險增加，慎用溶栓藥物。妊娠、哺乳期應避免使用他汀類藥物，對於心血管風險極高危女性，如家族性高膽固醇血症和ASCVD患者，應評估他汀類藥物使用的獲益和風險，進行個體化治療選擇。β受體阻滯劑可用於妊娠期女性，降低SCAD的發生風險，可能增加胎兒生長受限和低血糖風險。選擇性β1受體阻滯劑可減少發生子宮收縮和周圍血管擴張的風險，較少導致胎兒生長遲緩。β受體阻滯劑在母乳中濃度高，可導致新生兒心動過緩。妊娠合併冠心病女性使用靜脈或口服硝酸酯類藥物未發現明顯的不良影響。ACEI/ARB類藥物具有致畸作用，妊娠、哺乳期女性不應使用。鈣通道阻滯劑增加新生兒發生癲癇的風險，動物實驗顯示地爾硫卓有致畸作用。
冠心病患者妊娠期發生嚴重不良心血管事件風險增加，應在病情穩定、無殘餘缺血、左心室功能障礙、綜合評估安全的情況下再考慮妊娠。女性ACS患者需根據血管病變、心功能及個體治療情況確定延遲妊娠的時間，一般建議ACS發生後至少延遲12個月。
八、絕經激素治療建議
女性雌激素水平與ASCVD的發生和發展相關，絕經後女性心血管疾病的患病率和病死率增加。研究顯示絕經早期補充雌激素治療（menopause hormone therapy，MHT）可降低冠心病死亡率，但增加深靜脈血栓、卒中或乳腺癌風險，不推薦MHT用於冠心病一級預防和二級預防。45歲以前絕經女性的心血管疾病、骨質疏鬆症風險較高，建議使用MHT治療。
九、精神心理管理及康復治療
冠心病女性常合併抑鬱和焦慮等精神心理疾病。女性患者經歷急性心血管事件後，焦慮和抑鬱的患病率更高、程度更重，嚴重影響生活質量，導致再住院率和死亡率增加。對焦慮和抑鬱冠心病女性進行全程管理是該類患者冠心病治療的重要措施。研究表明，心理治療可以減輕女性冠心病患者的抑鬱症狀，但不能降低抑鬱相關心血管事件風險。康復治療增加冠狀動脈血流儲備，緩解心肌缺血症狀，改善抑鬱狀態，提高生活質量，控制血脂、血糖、延緩冠狀動脈粥樣硬化病變進展，降低心血管死亡率和再住院風險。儘管女性進行康復治療的比率低於男性，但更多獲益於運動和心理康復治療。
十、女性冠心病診治存在的問題和展望
CVD是全球女性致死致殘的首要原因，導致2019年全球女性35%的死亡，其防治面臨嚴峻挑戰。由於女性CVD流行病學數據缺乏、發病機制尚需探索，國內外臨床研究中女性代表性不足，導致部分診療方法缺乏女性群體應用的有效性及安全性評價證據。因此，迫切需要在臨床試驗中納入更多女性，開展有關性別特異性、社會心理和社會經濟等因素對女性冠心病影響的研究。此外，我國女性冠心病的流行病學、機制及預後的研究匱乏，迫切需要結合我國國情和女性人群特點開展臨床和基礎研究。針對我國人群對於女性冠心病危害認識不足、防控措施亟待加強的現狀，加強醫務工作者專業培訓和公眾科普教育，進行冠心病相關危險因素和風險評估、制定個體化干預策略，對女性冠心病防治有重要的臨床價值和社會意義。
（執筆：劉梅林 張晶 付志方）
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本文編輯：徐天雨 付曉霞