慢性B型肝炎患者的治療目標以何為標準更佳？以病毒學轉陰、血清學轉換等替代指標為終點，還是追求完全治癒、功能性治癒及預防失代償期事件等臨床指標為終點？這一直是臨床關注的熱點問題。
在「中華醫學會肝病學分會成立30周年大會暨2022年中華醫學會肝病學分會學術年會」上，南方醫科大學南方醫院孫劍教授作「慢性B型肝炎治療目標：病毒學和血清學指標？還是臨床終點事件？」學術分享，肝膽相照平台將精彩內容整理成文，以饗讀者。
慢B肝患者治療的目標從低到高依次為：生化應答（ALT復常）、病毒學應答（HBV DNA轉陰）、血清學應答（HBeAg轉陰）、功能性治癒（HBsAg消失）、完全治癒（cccDNA消失）。
治療終點主要分為（1）臨床終點：反映疾病的特徵或變化，患者的感受、功能或存活率；（2）替代終點：可替代臨床終點的生物指標，在流行病學、治療學、病理生理或其它科學證據的基礎上，來預測臨床獲益（或危害）。
那麼，在慢B肝治療過程中，究竟是以臨床終點還是替代終點為目標呢？
替代終點
病毒學指標
HBV DNA抑制
HBV是一種部分環狀雙鏈DNA病毒，其DNA水平可反映病毒在體內的複製情況。當前獲批的抗病毒治療藥物（NAs和干擾素）均可有效抑制HBV DNA，其中一線藥物ETV或TDF治療1年後>80%~90%的CHB患者HBV DNA控制在較低水平。HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者由於基線HBV DNA水平差異，在抗病毒治療後HBV DNA下降幅度不盡相同。
儘管維持HBV DNA抑制不等同於HBV清除，但可顯著減少肝臟相關併發症。對於未治療的CHB患者，持續高病毒載量（≥10000 copies/mL）是HCC發生的獨立危險因素。對於長期接受ETV治療的CHB患者，低病毒血症（LLV，HBV DNA<2000 IU/mL）的HCC發生風險顯著高於持續病毒學應答者（MVR，HBV DNA<12 IU/mL）（HR=1.98，p=0.002）。
HBV RNA抑制
近年，HBV RNA作為一種廣受關注的新型病毒學指標，已被證明與CHB患者的預後有關。HBV RNA陽性患者HCC發生風險高於HBV RNA陰性患者。HBV RNA陽性患者HCC術後生存情況較HBV RNA陰性患者差。
血清學指標
HBeAg轉陰或血清學轉換
既往認為，HBeAg是HBV的一種分泌抗原，陽性代表病毒複製活躍，傳播性強。2002年台灣一項研究揭示，HBeAg陽性CHB患者的HCC風險顯著高於HBeAg陰性患者。
近年來，HBeAg轉陰或血清學轉換不再被視為理想的終點，原因主要包括：（1）直接用HBeAg血清學轉換作為替代終點指導CHB患者停藥效果不甚滿意，停藥後易出現HBeAg血清學逆轉；（2）採用HBeAg預測肝硬化和HCC等臨床終點的發生發展效能有限；（3）研究表明，肝硬化併發症大多出現在抗-HBe陽性的患者，且隨著年齡增長，HBeAg陰性患者的HBV DNA呈升高趨勢。
HBeAg血清學轉換後疾病進展的主要原因有：（1）前C區和核心啟動子的突變可能在HBeAg血清學轉換前已發生；（2）對於HBeAg血清學轉換後疾病未進展的患者（無論是自發的轉換，還是IFN或NAs誘導的轉換），需將HBV DNA持續控制在低水平（最好<LOD）。
HBsAg消失
血清HBsAg持續檢測不到，伴/不伴抗-HBs產生被稱為功能性治癒（或臨床治癒），患者肝內可存有cccDNA。HBsAg水平不能反映HBV的複製，也無法直接反映肝內cccDNA池，因為HBsAg除來源於cccDNA，還可來源於整合的HBV序列。
韓國一項傾向性評分匹配的研究結果表明，NAs治療後HBsAg轉陰患者的臨床預後顯著優於HBsAg持續陽性患者（總體生存率上升，累計HCC發生率下降）；台灣一項縱向研究顯示，50歲前實現HBsAg清除可顯著降低HCC的發生風險，50歲以上實現HBsAg轉陰人群仍需每6個月監測一次HCC；如患者需進行強效的免疫抑制，如利妥昔單抗，同樣需進行HCC監測。
HBsAg轉陰是CHB治療的滿意終點，但接受抗病毒治療的患者中僅有10%能實現該目標。一項針對HBsAg動態變化的長期研究顯示，18例NAs治療且HBsAg水平持續下降的CHB患者血清HBsAg平均下降速率為0.084 log IU/年（中位隨訪8.5年），據此計算「清除」HBsAg需要的中位時間為52.2年（計算範圍30.8~142.7年），通過有限療程NAs治療實現HBsAg轉陰概率較小。
臨床終點
完全治癒
目前抗病毒治療手段無法徹底清除肝內cccDNA，追求CHB完全治癒可行性欠佳。HBV DNA可隨機整合至宿主染色體中，導致病毒徹底清除難度增大。
肝硬化逆轉
長期NAs抗病毒治療可顯著降低患者肝臟硬度值和門靜脈壓力。韓國前瞻性研究，共納入121例CHB患者，Fibroscan評估ETV治療前及治療3年後肝臟硬度值，基線時52.1%的患者存在肝硬化，ETV治療3年後患者肝臟硬度值顯著降低（較基線降低＞30%）。希臘研究納入19例肝硬化伴肝靜脈壓力梯度（HVPG）≥10mmHg的患者，口服LAM治療12個月後，HVPG顯著降低。
長期接受NAs治療的患者，組織學可明顯改善（評分降低，甚至出現肝硬化逆轉）。ETV治療6年後，10位基線即存在肝硬化的患者組織學結果明顯改善（Ishak纖維化評分下降中位數為3分）；TDF治療5年後，96%的患者出現肝纖維化改善（Ishak纖維化評分減少≥1）或沒有改變；肝硬化患者的占比（lshak評分≥5）從28%降至8%，74%的患者實現肝硬化逆轉（lshak評分＜5），73%的患者降低≥2分。
減少HCC與死亡
香港中文大學研究表明，ETV治療可顯著減少肝硬化患者的肝臟相關終點事件肝細胞癌、肝臟相關死亡和全因死亡。
對已診斷為HCC的CHB患者，在手術前或手術後採用NAs抗病毒治療，其術後HCC復發率均顯著低於未治療患者。
總 結
病毒複製引起機體的免疫動員和殺傷是導致肝臟損害的關鍵，因此取得病毒學應答和實現HBeAg血清學轉換是CHB治療的短期目標。
徹底清除病毒的「完全治癒」是一項不合實際的治療目標，HBsAg清除雖是理想的終點，但僅有約10%接受IFN或NAs治療的患者能夠實現。
CHB治療的長期目標是預防肝臟失代償，減少肝硬化和肝細胞癌的發生，延長患者生命。
參考文獻 上下滑動查看
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專家簡介
孫劍
二級教授 主任醫師 博導
▪南方醫科大學南方醫院黨委委員、副院長
▪中華醫學會感染病學分會委員、中華醫學會肝病學分會肝炎學組副組長、廣東省醫學會感染病學分會候任主委
▪2019年教育部長江學者特聘教授、2018年科技部中青年科技領軍人才、2017年廣東省珠江學者特聘教授
▪獲2021年廣東省丁穎科技獎、 2018年吳孟超醫學青年基金獎
▪獲2017年廣東省科技進步一等獎（第一完成人）、2015 國家科技進步獎二等獎（第四完成人）、2014 中華醫學科技獎二等獎（第二完成人）
▪Liver International副主編、Journal of Medical Virology副主編、Journal of Hepatology編委、Clinical Gastroenterology and Hepatology編委
▪發表SCI論文103篇，代表作包括Nature Medicine、Journal of Hepatology、Gut、Hepatology等
來源：肝膽相照平台