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IIIB期BRAF突變NSCLC病例診療過程回顧。
隨著精準檢測技術的不斷發展，近年來越來越多的肺癌少見靶點受到關注。其中BRAF作為繼EGFR、ALK和ROS1基因之後，非小細胞肺癌（NSCLC）的又一重要驅動基因，臨床精準診療至關重要。本期「少靶實戰薈」帶來了一例BRAF V600突變的ⅢB期左肺腺癌患者的全程診療經過。該病例在確診為ⅢB期左肺腺癌後，初始使用化療聯合抗血管生成藥物治療；鑑於基因檢測結果顯示BRAF V600突變，之後換用達拉非尼+曲美替尼治療，共獲得了超過4年的無進展生存期（PFS）。該病例由河北醫科大學第四醫院王龍教授提供，並邀請河北醫科大學第四醫院王玉棟教授進行點評。
病例簡介
▌ 基本情況
基本信息：男性，53歲。
主訴：左肺舌葉腫塊影，考慮肺癌可能性大。
現病史：2018年2月無明顯誘因出現聲音嘶啞、無咳嗽、咳痰，無咳血，自行口服消炎藥治療無好轉。同年3月出現頭痛，自覺右側頸部淋巴結腫大。外院頸+胸CT：左肺舌葉腫塊影，考慮肺癌可能性大；縱隔及左側肺門多發淋巴結腫大伴鈣化；肝臟密度影欠均勻；右側鎖骨上窩結節影，考慮淋巴結腫大、轉移。
既往史：否認高血壓、糖尿病、冠心病、肺炎、結核等病史，無藥物、食物過敏史。吸菸史20餘年，10支/天，2018年戒菸；偶有飲酒。
輔助檢查：
2018年3月17日增強CT示：左肺舌段腫物，掃描所見左肺舌段可見軟組織腫物影，伴不均勻強化。
圖1.2018年3月17日增強CT
病理檢測：2018年3月1日行右鎖骨上淋巴結穿刺活檢，找到癌細胞，考慮肺來源的腺癌伴部分鱗狀上皮細胞化生。
免疫組化：TTF-1（+）、CK7（+）、CEA（-/+）、NapsinA（+）、CD56（-）、Syn（-）、P40（-）、P63（+）、MOC31（+）。
基因檢測：2018年3月28日基因檢測結果顯示BRAF V600突變。
診斷結果：左肺腺癌ⅢB期（cT2aN3M0）。
▌ 治療經過
1. 化療+抗血管生成治療，PFS約2個月
2018年3月起開始AP方案（培美曲塞+順鉑）聯合貝伐珠單抗第1-2周期治療。2018年5月2日療效評價為PR。
圖2.首次療效評價影像學檢查
2.曲美替尼+達拉非尼，PFS約4年
2017年6月22日美國食品藥品監督管理局（FDA）擴大了達拉非尼和曲美替尼的適應症，用於治療攜帶BRAF V600突變的轉移性NSCLC患者。結合患者的基因檢測結果，於2018年4月24日開始口服曲美替尼+達拉非尼至今。2018年5月2日、2018年6月25日以及2018年8月20日複查，療效評估為持續PR。
圖3.靶向治療期間影像學檢查
2019年2月13日及2019年5月9日患者的CT複查結果顯示，患者兩肺散在炎性病變，較前片左肺下葉病變範圍增大，右肺下葉範圍縮小；縱隔及右肺門腫大淋巴結較前稍增大，建議放療。
圖4.靶向治療期間影像學檢查
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雙靶治療+同步放療
2019年6月6日至2019年7月18日給予患者左肺病變、肺門、隆突下及主肺動脈窗淋巴結調強放療（60Gy/30次），期間患者繼續口服曲美替尼+達拉非尼。放療期間患者出現放射性食管炎以及白細胞計數偏低，經過處理後均好轉。放療結束後複查胸腹CT示，左肺上葉舌段片狀高密度影未見明顯變化；縱隔及右肺門腫大淋巴結，部分比前片稍縮小。療效評估為PR。
圖5.放療後影像學檢查
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雙靶治療+頭皮腫物切除術
2022年4月4日透露增強MRI提示左頂頭皮內見結節影，長徑0.9cm，DWI序列呈稍高信號，邊界清楚，增強掃描可見強化，較2021年12月30日為新發；顱腦掃描未見異常。複查胸部CT提示肺左肺上葉舌段癌治療後，較2021年12月25日稍縮小。2022年4月患者接受頭皮腫物切除術，2022年4月13日病理結果提示可見腺癌浸潤。術後患者繼續口服曲美替尼+達拉非尼靶向治療。
圖6.頭顱增強MRI檢查結果
圖7.胸部CT檢查結果
3. 後續治療
2022年6月複查CT提示肺部病灶增大和新發頭皮腫物，停用曲美替尼+達拉非尼，改行AC方案（培美曲塞+卡鉑）聯合貝伐珠單抗+信迪利單抗治療3個周期，末次用藥時間為2022年8月5日，療效評價為PR。因2022年9月出現免疫性腸炎停藥，目前複查病情穩定。
★ 專家點評
王玉棟教授：達拉非尼+曲美替尼治療BRAF V600突變IIIB期NSCLC，帶來超長生存獲益
肺癌是全球範圍內發病率和死亡率很高的惡性腫瘤。此前，晚期肺癌患者的5年生存率較低，但隨著肺癌常見和少見靶點的發現以及相應靶向治療藥物的研發，使存在這些靶點突變的晚期肺癌慢病化成為可能。BRAF突變作為少見靶點，在NSCLC中的發生率約為2%~4%，其中最常見的突變亞型為BRAF V600[1-4]。BRAF V600突變往往與不良生存預後相關，此類患者接受一線化療的客觀緩解率（ORR）僅為23%，中位PFS約為7.5個月[5]。因此，臨床上亟需更加精準、高效、安全的靶向治療選擇，以滿足臨床需求。
達拉非尼+曲美替尼最早獲得美國FDA批准用於BRAF V600突變的黑色素瘤患者，2017年，基於在全球註冊臨床研究BRF113928中所展現出的優異療效和良好的安全性，FDA擴大了達拉非尼和曲美替尼的適應症，用於肺癌患者。該研究結果[6.7]顯示，對於初治BRAF V600突變晚期NSCLC患者，達拉非尼+曲美替尼一線治療的ORR為63.9%，中位緩解持續時間（DoR）為15.2個月，中位PFS達14.6個月，中位總生存期（OS）達24.6個月，而且超1/5患者能夠實現五年長生存；在經治患者中，達拉非尼+曲美替尼後線治療的ORR為68.4%，中位DoR為 9.8個月，中位PFS為10.2個月，中位OS為18.2個月，同樣約1/5患者能夠實現五年長生存。
上述患者為BRAF V600突變的IIIB期左肺腺癌患者，初治採用化療聯合抗血管生成治療治療2周期。在檢出BRAF V600突變後，改為達拉非尼聯合曲美替尼方案雙靶治療，並定期隨訪，療效評估為持續PR。約2年後，復發胸部CT發現，兩肺散在炎性病變，較前片左肺下葉病變範圍增大，右肺下葉範圍縮小；縱隔及右肺門腫大淋巴結較前稍增大，故加用放療。放療結束後複查胸腹CT，療效評價為PR。
2022年4月4日，頭顱增強MRI顯示新發左頂頭皮結節，故行頭皮腫物切除術。考慮到4月4日胸部CT顯示患者肺左肺上葉舌段癌較前縮小，仍在達拉非尼+曲美替尼治療中獲益，因此在術後繼續雙靶治療。遺憾的是，2個月後複查發現患者肺部病灶增大和新發頭皮腫物，改行化療+抗血管生成+免疫治療，並再次獲得PR。目前該患者因免疫性腸炎停藥，但病情維持穩定，仍處於觀察中。
從該病例的診療過程可以看出，其經過以達拉非尼+曲美替尼為主的綜合治療後，共獲得了約4年的PFS。該病例提示，臨床使用達拉非尼+曲美替尼治療BRAF V600突變IIIB期NSCLC的療效確切，有望帶來長期生存獲益。
基於在中國肺癌註冊臨床研究[8]中的優異表現，2022年達拉非尼+曲美替尼已經在國內獲批用於BRAF V600突變的NSCLC患者。該研究結果顯示，達拉非尼+曲美替尼國內的療效數據相較全球數據更為亮眼，不論初治還是經治BRAF V600突變的NSCLC患者，獨立評審委員會（IRC）評估的ORR高達75%，疾病控制率（DCR）達到95%。
而且，距離獲批不到1年，達拉非尼+曲美替尼治療BRAF V600突變NSCLC的適應證已經納最新版國家醫保目錄。這對廣大患者而言，無疑大幅降低了經濟負擔，提高了用藥的可及性，將使患者能夠從更加優效低價的雙靶治療中獲益。期待未來該雙靶治療方案為更多患者帶來長期生存獲益。
病例點評專家簡介
王玉棟 教授
醫學博士 主任醫師 副教授 博士生導師
河北醫科大學第四醫院腫瘤內科副主任兼病區主任
河北醫科大學診斷學基礎教研室副主任
MD Anderson Cancer Center訪問學者
中國抗癌協會老年腫瘤專委會委員
中國抗癌協會腫瘤熱療專委會委員
中國抗癌協會腫瘤微環境專委會委員
中國抗癌協會臨床腫瘤化療專委會青年委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）血管靶向專委會委員
中國醫促會腫瘤舒緩治療學分會常委
中國醫藥教育協會疑難腫瘤專委會常委
中國老年保健協會肺癌專業委員會委員
北京醫學獎勵基金會肺癌醫學青年專家委員會常委、內科學組副組長
北京腫瘤學會肺癌專業委員會委員
河北省抗癌協會肺癌專委會委員、青委會副主任委員
河北省抗癌協會腫瘤內科專委會常委、青委會副主任委員
河北省腫瘤防治聯合會肺癌專委會委員
病例提供專家簡介
王龍 教授
博士
河北醫科大學第四醫院腫瘤內科
河北省腫瘤內科診療中心
中國醫藥教育協會腹部腫瘤專業委員會委員
中國醫療保健國際交流促進會腫瘤舒緩治療學分會委員
參考文獻
[1].Barlesi F, et al. Lancet 2016;387:1415–1426.
[2].Kris MG, et al. JAMA 2014;311:1998–2006.
[3].Paik PK, et al. J Clin Oncol 2011;29:2046–2051.
[4].Davies H, et al. Nature 2002;417:949–954.
[5].Fabrice, et al. Lancet 2016; 387: 1415–26.
[6].Planchard D, et al. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115.
[7].Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16.
[8].Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022.
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