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關於三陰性乳腺癌，我們了解多少？
三陰性乳腺癌具有惡性程度高、侵襲性強、治療難度大、好發於年輕女性的特點，是極為兇險的一類乳腺癌亞型。對於年輕女性而言，三陰性乳腺癌簡直是噩夢一般的存在。她們會因疾病身心俱疲，其工作和生活會受到嚴重影響，並可能由此失去對生活的信心。
三陰性乳腺癌為何兇險
國內外流行病學數據顯示，三陰性乳腺癌約占全部乳腺癌的15-20%[1,2]，而根據2020年世界衛生組織國際癌症研究機構發布的全球癌症統計報告，我國每年新發41.6萬例乳腺癌[3]，這意味著每年我國會新增6-8萬例三陰性乳腺癌患者。
發病率如此之高的三陰性乳腺癌患者，既往還面臨著缺乏精準治療藥物、生存率長期偏低的困境，特別是已有遠處轉移的晚期患者：據美國癌症學會對美國知名癌症資料庫SEER的統計，如三陰性乳腺癌患者出現遠處轉移，5年生存率僅有12%[4]。
為什麼三陰性乳腺癌如此兇險？那就不得不說三陰性乳腺癌名字中「三陰性」的由來了。所謂三陰性，就是指乳腺癌缺乏雌激素、孕激素受體（ER/PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）三種受體的表達，這會使針對激素受體的內分泌治療，以及各種靶向HER2的藥物難以見效，對晚期患者影響最為明顯。
不過，如果三陰性乳腺癌患者在早期被確診並規範治療，5年生存率能夠達到91%，局部晚期患者5年生存率也可以達到66%[4]，因此防治三陰性乳腺癌的關鍵還是早發現、早治療。相信隨著越來越多的女性具有自我檢查乳腺疾病、定期接受乳腺癌篩查的意識，更多處於疾病早期的三陰性乳腺癌會被發現，讓更多的患者實現臨床治癒。
三陰性乳腺癌的治療困境
目前對於三陰性乳腺癌的治療，主要還是靠手術切除和放化療等傳統治療手段，特別是對於分期較早、具備手術切除條件的患者，手術+放化療能使部分患者實現臨床治癒。不過，仍有40%的患者會經歷術後復發[5]。
最近幾年頗受關注的免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑等），已經開始探索用於早期三陰性乳腺癌的治療，已經有研究發現，在手術前和手術後應用PD-1抑制劑和化療聯合治療，能降低患者疾病復發、進展或死亡的風險[6]，但這能否真正轉化為患者總生存期的延長，還需要更多時間和數據來證明。
此外，如果早期三陰性乳腺癌患者攜帶有BRCA1/2突變，則是PARP抑制劑治療的理想群體，研究已經證實，這類患者完成手術後的輔助化療，並且繼續接受PARP抑制劑治療，能夠顯著延緩疾病復發、延長總生存期[7]。
然而一旦三陰性乳腺癌發生疾病進展或復發，患者的治療選擇就非常少，不管是免疫治療還是PARP抑制劑，對晚期三陰性乳腺癌患者的療效都比較有限，其它精準治療藥物則大多在臨床研究階段折戟沉沙，沒能交出令人滿意的答卷。
三陰性乳腺癌的治療出路到底在何方？科學家把目光投向了一顆「魔法子彈」——抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）。
ADC是三陰性乳腺癌患者的曙光
ADC是諾貝爾生理學或醫學獎得主Paul Ehrlich在二十世紀初提出的偉大構想[8]。經過100多年的漫長發展，ADC在二十一世紀初終於從設想走向臨床應用。
ADC的設計思路並不複雜。簡單來說，就是將能高效殺死癌細胞的藥物裝載到能專門識別癌細胞的抗體上，通過抗體與癌細胞的特異性結合，將抗癌藥物送入癌細胞內，精準殺傷癌細胞。這個過程非常類似「特洛伊木馬」。
要想實現精準打擊癌細胞的目的，在癌細胞上尋找一個獨特的靶點至關重要。不過，傳統的HER2等乳腺癌靶點，不適用於三陰性乳腺癌，因此給三陰性乳腺癌尋找一個合適的靶點就成為ADC設計的關鍵點之一。
David M. Goldenberg博士是最早開展ADC研究的科學家之一，他的研究團隊在1990年左右就開始研究一個叫Trop-2的蛋白[9]。在隨後的20多年裡，科學家逐漸發現，Trop-2蛋白其實是促癌蛋白，它能促進癌細胞的生長、增殖和轉移，或者抑制癌細胞的死亡[10,11]。
很多上皮細胞癌高表達Trop-2，三陰性乳腺癌尤甚，高表達Trop-2的比例高達88%[11]。然而，僅有18.75%的乳腺良性腫瘤和12.5%的正常乳腺組織高表達Trop-2[12]。也就是說，Trop-2能很好地區分癌組織和正常組織。
如果說找到Trop-2這個靶點，可謂打響了三陰性乳腺癌ADC研發的第一槍；那麼跑在前面的領頭羊，就是Goldenberg團隊研發的戈沙妥珠單抗（Sacituzumab Govitecan，SG）。
從結構上看，戈沙妥珠單抗由抗Trop-2抗體、SN-38和連接子三部分構成。從機制上講，戈沙妥珠單抗與癌細胞表面的Trop-2結合之後快速內化，並轉運至溶酶體；在溶酶體的酸性環境下，連接子水解釋放SN-38，誘發DNA斷裂，導致癌細胞死亡[13]。除此之外，戈沙妥珠單抗還具有獨特的雙重旁觀者殺傷效應[13]。
戈沙妥珠單抗
以上的種種設計，造就了戈沙妥珠單抗優異的臨床活性。2021年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的3期臨床研究表明，與標準化療相比，無論Trop-2表達水平如何，接受戈沙妥珠單抗治療的三陰性乳腺癌患者，總生存時間均顯著延長[14]。也就是說，患者在治療前無需開展Trop-2的檢測，這與戈沙妥珠單抗的雙重旁觀者殺傷效應密不可分。
美國FDA在2020年4月加速批准戈沙妥珠單抗上市[15]，使其成為全球第一個獲批的Trop-2靶點ADC。一年之後，FDA正式批准了戈沙妥珠單抗的三陰性乳腺癌適應證，用於治療既往接受過至少2線系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者[16]。去年6月份，我國國家藥品監督管理局也正式批准了戈沙妥珠單抗（拓達維 ）的上市申請[17]。值得一提的是，戈沙妥珠單抗還獲得了中外權威指南的推薦，例如美國NCCN指南[18]和《中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南（2022版）》等[19]。
三陰性乳腺癌的二線治療並不是以戈沙妥珠單抗為代表的ADC的全部實力，目前三陰性乳腺癌單藥一線治療三陰性乳腺癌（ASCENT-03）的3期臨床研究正在開展之中。由於ADC可以提供比傳統化療更寬的治療窗口，因此戈沙妥珠單抗與PD-1抑制劑（ASCENT-04）或PARP抑制劑（NCT04039230）聯合用藥的臨床研究也在進行之中。此外，正在開展的戈沙妥珠單抗聯合PD-1抑制劑的輔助治療（ASCENT-05）3期臨床研究，或許會讓部分患者在早期獲得治癒的機會。
未來，能誘導DNA雙鏈斷裂，以及促進抗癌免疫細胞進入腫瘤微環境的ADC[20]，或許會成為三陰性乳腺癌治療的基石，讓三陰性乳腺癌的治療進入全新的階段。
參考文獻：
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