導讀
眾所周知，血管鈣化是慢性腎臟病（CKD）患者的常見併發症，也是導致患者發生心血管事件的重要因素。CKD患者發生血管鈣化的風險是正常人群的2~5倍。炎症、磷酸鈣干擾和尿毒症毒素可催化血管平滑肌細胞和外基質細胞向成骨樣細胞轉化，最終導致血管鈣化。雖然，部分臨床和臨床前研究證實，硫代硫酸鈉有緩解血管鈣化的功效，但是，它能夠緩解CKD患者的血管硬化嗎？在CKD患者中，硫代硫酸鈉的長期安全性如何呢？
2023年2月28日，NDT發布了一項Meta分析1，該分析表明，靜脈注射硫代硫酸鈉可以延緩血液透析患者的血管鈣化與硬化，更重要的是，其長期安全性較高，無顯著安全性風險。
研究設計
通過電子資料庫檢索需要的臨床研究，這些研究必須為對照研究，且患者需滿足以下條件：①成年患者（≥18歲）；②估算的腎小球濾過率（eGFR）＜60ml/min/1.73㎡，且至少保持3個月；③大血管（如冠狀動脈）出現血管鈣化；④僅靜注硫代硫酸鈉。
研究主要終點為鈣化評分(Agatston評分、CVS和Kauppila指數)和動脈彈性評估(脈搏波傳導速度（PWV）和心-踝血管指數（CAVI）。安全性評估包含不良事件、鈣、磷、甲狀旁腺激素、維生素D、電解質和骨密度。
採用隨機效應模型進行Meta分析和敏感性分析，並使用Cochrane工具評估偏倚風險。
研究結果
總計納入6例研究，其中5例為隨機臨床對照研究（RCT），共計納入了305例患者，在5例隨機臨床研究中，患者來自泰國、義大利、中國、塞爾維亞，且均為血透患者。入組患者的平均年齡為56歲，男性占比為56.6%。靜注硫代硫酸鈉的劑量範圍為5~25g，通常在透析期間或透析後給藥，每周2~3次。治療時間為3~12個月。
在主要終點方面，與對照組相比，靜注硫代硫酸鈉組患者的冠狀動脈（107例患者，MD = -241.27；95% CI，-421.50~-61.03）和髂動脈（55例患者，MD = -382，95% CI，-751.07~-12.93）的Agatston評分顯著降低，而主動脈評分Agatston則未有較大差異。同時，亞組分析的結果與總體無顯著差異，在使用CVS和Kauppila指數分析後發現，患者的血管鈣化與靜注硫代硫酸鈉無相關性（圖1）。
圖1 主要終點-血管鈣化
備註：圖1 A 干預前的Agatston評分；圖1 B干預後的Agatston評分；圖1 C 干預前的CVS評分，圖1 D干預後的CVS評分。
有2項研究證實了靜注硫代硫酸鈉可延緩動脈硬化的進展。與對照組相比，靜注硫代硫酸鈉組患者的PWV更低（104例患者，MD = 1.29m/s；95% CI，-2.24~-0.34 m/s）。而CAVI評分，則無顯著差異（圖2）。
圖2 主要終點-動脈彈性評估
備註：圖2 A，干預前的PWV；圖2 B 干預後的PWV；圖2 C，干預前的CAVI評分；圖2 D，干預後的CAVI評分。
在安全性方面，胃腸道症狀是最常見（25.9%）的不良事件，如厭食、食欲不振等。其次，是低血壓（4.7%）、打噴嚏（4.7%）、面色潮紅（2.3%）、頭暈（2.3%）和口渴（1.2%）。75%的胃腸道症狀或與透析後給藥以及給藥時間較短（15~20min）相關。此外，與對照組相比，靜注硫代硫酸鈉組患者的陰離子間隙有所提高，但與對照組相比無顯著差異。此外，骨密度未見顯著差異。
討 論
迄今為止，尚無有任何藥物被批准用於治療血管鈣化。大多數常規療法，如磷酸鹽結合劑、擬鈣劑、維生素D等，都未有確切的治療效果。本次Meta分析表明，靜注硫代硫酸鈉有望可以緩解血管鈣化進展，並減緩血管硬化程度。
在部分既往研究中，靜注硫代硫酸鈉似乎不能緩解血管鈣化的進展。但是，這些研究卻有一個共同點，即沒有對照組。本次納入Meta分析的研究均為對照研究，且有5項為RCT，但是得出的結果卻和既往研究不一致。這表明，靜注硫代硫酸鈉可以一定程度減緩血管鈣化的進展。雖然，現在的數據沒有證據證明靜注硫代硫酸鈉可以改善血透患者的死亡風險，但是，既往研究表明，改善或延緩血管鈣化與血管硬化可以減少CKD患者的死亡風險。因此，學者認為，需開展更多的靜注硫代硫酸鈉相關臨床研究，以確定其是否有助於改善臨床最終結果（如死亡、心血管事件）。
在本分析中，患者在靜注硫代硫酸鈉後，陰離子間隙有所變化，但長期而言，這些變化與對照組無顯著差異。這種影響可能不會在治療結束後持續。此外，血磷、血鈣、骨密度也並未受到硫代硫酸鈉的影響。因此，可基本判定硫代硫酸鈉的長期安全性較高。不過，未來避免不必要的風險，應積極隨訪，密切觀察，隨時調整用藥方案。
目前，硫代硫酸鈉注射液的主要適應症為氰化物中毒，也可用於砷、汞、鉛、鉍、碘等中毒，是一種解毒藥。對氰化物中毒成人患者的常用量為靜注12.5~25g，或用於洗胃。另外，硫代硫酸鈉經腎臟排出，因此腎臟病患者，特別是未透析患者可能需要調整劑量2。
綜上，該Meta分析表明，硫代硫酸鈉或可用於延緩血透患者的血管鈣化及血管硬化進展，或有助於降低血透患者的心血管事件和死亡的發生風險，提高患者預後。
參考文獻：
1.Wen W, Portales-Castillo I, Seethapathy R, et al. Intravenous sodium thiosulphate for vascular calcification of hemodialysis patients-a systematic review and meta-analysis.Nephrol Dial Transplant. 2023 Feb 28;38(3):733-745.
2.硫代硫酸鈉注射液.用藥參考. Link：https://drugs.medlive.cn/drugref/html/17524.shtml