本文來源：藥物不良反應雜誌, 2023,25(2) : 65-68.
本文作者：王昱 趙新顏
藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物製劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝臟損傷，大部分患者預後良好，停用致肝損傷藥物後可恢復正常，但有11%~17%的患者會發生慢性化，6%~10%可出現急性肝衰竭，甚至死亡或需要進行肝移植。DILI的發生率在不同的國家和人群中有差異。根據Li等的綜述，西方國家2002—2017年DILI發生率為（2.4~ 13.9）/10萬人年，我國2019年發生率為23.8/10萬人年，我國DILI發生率遠高於西方國家。因此，我國臨床工作者十分重視對DILI的研究。近年來DILI領域的熱點問題主要包括DILI新型診斷標誌物、DILI遺傳易感性、特異質型DILI體內外模型、慢性DILI的診斷、DILI治療方案、DILI預後模型、免疫檢查點抑制劑相關肝損傷等，本文將就此進行簡要評述，旨在為臨床工作者進一步深入研究提供參考。
1 DILI新型診斷標誌物
由於DILI缺乏特異性的生物標誌物，目前仍採用排他性診斷，通常需要結合患者病史、臨床表現和實驗室檢查並排除其他肝臟疾病後才能診斷。尋找高準確性、特異性的生物標誌物對於DILI的診斷至關重要。近年來，由於微小RNA（microRNA，miR）具有高穩定性、易檢出的特點，許多研究者探討了其作為DILI診斷標誌物的可行性。Antoine等研究發現，對乙醯氨基酚引起的肝損傷患者丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高之前血漿中miR-122已升高。Rupprechter等的研究結果也顯示miR-122與抗結核藥物引起的DILI患者的ALT水平相關。血漿ALT水平通常在肝損傷後很快被檢測出，提示miR-122可作為DILI早期診斷的標誌物。Church等發現穀氨酸脫氫酶與DILI患者的ALT水平具有很強的相關性，其肝臟特異性較高，提示其可能成為DILI的候選生物標誌物。然而，這些結果是否適用於所有人群，仍需要進一步驗證。
2 DILI遺傳易感性
近年來，人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）被認為是DILI的易感因素之一。Hoofnagle等的研究結果顯示HLA-B*35∶01在綠茶提取物所致肝損傷患者中更常見，Urban等的研究結果則顯示HLA-B*35∶02在米諾環素所致肝損傷患者中更常見。Li等也發現HLA-B*35∶01是何首烏相關肝損傷的潛在遺傳易感因素。另有研究者發現不同DILI人群的HLA基因易感性不同，具有HLA-B*14∶01位點的歐洲裔美國人和具有HLA-B*35∶01位點的非洲裔美國人是甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲惡唑引起肝損傷事件的易感人群。這些結果仍需通過全球多中心、多人群的樣本進行驗證，才能夠確定其臨床價值。
3 特異體質型DILI體內外模型
內毒素誘導的炎症應激動物模型目前運用較為廣泛，已成功在體內、外用於肝毒性藥物的篩選。2015年，Metushi等首次建立了打破小鼠免疫耐受的動物模型，在小鼠肝臟中較好地複製出特異體質型DILI患者組織學上的灶狀壞死和內皮炎改變。王昱等利用該模型研究了制何首烏對細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗體誘導的程序性細胞死亡1受體（programmed cell death 1 receptor，PD-1）-/-小鼠肝損傷模型的改善作用，模型的可重複性較好，但其是否能夠用於肝毒性藥物的篩選，仍需要進一步驗證。由於3D肝臟類器官能夠更好地模擬肝臟的狀態及遺傳學特徵，目前正廣泛運用於何首烏、胺碘酮等藥物的肝毒性實驗。另外，器官晶片目前也廣泛運用於藥物毒性篩選及藥物研發，可利用微流控技術控制流體流動使藥物濃度處於穩定狀態，並利用細胞與細胞之間的相互作用，在晶片上構建3D器官體外生態系統。Ronaldson-Bouchard等開發出一種包含不同人體器官組織的多器官晶片，該晶片能捕捉到器官之間相互作用的生物學特性，對藥物毒性篩選具有重要意義。
4 慢性DILI的診斷
對於慢性DILI患者，早期診斷能夠更好地進行臨床決策，從而減少患者進展為肝硬化的風險。然而，慢性DILI患者常具有10餘種表型，其中包括自身免疫性肝炎樣的DILI（autoimmune hepatitis like drug-induced liver injury，AL-DILI）、膽管消失綜合徵（vanishing bile duct syndrome，VBDS）、肝竇阻塞綜合徵（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）、藥物誘導的脂肪性肝炎（drug-induced steatohepatitis，DISH）等。目前，對於這部分患者的診斷具有較大的挑戰性。有研究認為，組織學上出現肝門靜脈周圍淋巴細胞和中性粒細胞浸潤的表現，患者停用激素後轉氨酶和免疫球蛋白G的升高不會再次出現可能是診斷AL-DILI的潛在方法。VBDS通常發生較晚，因此其早期診斷存在較大困難，目前建議伴有嚴重膽汁淤積的DILI患者行膽管成像和肝活檢。SOS的臨床表現以肝臟腫大、腹腔積液和黃疸為主要特徵，缺少特異性，常與巴德-基亞里綜合徵混淆，往往需要CT和磁共振成像檢查輔助診斷。DISH是一種較為少見的DILI表現形式，利用Roussel Uclaf因果關係評價法診斷DISH的可靠性不高，且大多數與脂肪變性和脂肪性肝炎相關的藥物會同時誘發二者，這些因素導致DISH較難診斷。Cho等開發出了脂滴選擇性小分子螢光探針，為篩選DISH提供了一種潛在的新方法。慢性DILI的表現較急性DILI更為複雜，往往需要對患者的用藥史、臨床表現、實驗室檢查等進行全面分析，肝活檢雖然診斷特異性較高，但仍只有少部分患者同意進行，因此開發出無創診斷方法、發現新型生物標誌物對於慢性DILI的診斷十分重要。
5 DILI治療方案
現階段，DILI的治療關鍵在於及時停用可疑藥物。Wang等的隨機開放標籤研究結果顯示，激素與甘草酸聯用能夠使伴有或不伴有自身免疫性肝炎的慢性DILI患者實現生化應答或組織學改善。Hu等認為，激素治療能夠改善DILI患者的肝損傷並提高生存率。但也有研究發現，激素治療並不能改善患者的恢復情況和降低死亡率。因此激素治療是否有效仍然存疑，亟需開展隨機對照研究評估其有效性和安全性。另外，對於存在膽汁淤積的患者，目前仍無有效的利膽藥物，因此亟需研發能夠針對膽汁淤積相關靶點的藥物。
6 DILI預後模型
DILI的預後一般較好，但仍有少部分患者會發生慢性化、死亡或需要進行肝移植。經典的Hy′s法則能夠通過早期生化指標預測患者死亡的發生風險，但其特異性較低。為此，開發出能夠預測DILI患者發生不良終點事件可能性的模型極為重要。Wang等發現ALT、總膽紅素、血小板計數、凝血酶原時間、性別和年齡與慢性DILI患者生化未緩解相關，並基於此建立了BNR-6（biochemical nonresolution-6）模型，該模型對於生化指標未恢復正常的慢性DILI患者的預測效果較好。Yang等發現，ALT和膽紅素同時達峰的雙峰重疊型比雙峰錯峰型能夠更好地預測DILI患者的急性肝衰竭事件。Zhu等發現，總膽紅素下降緩慢是DILI患者發生慢性化的獨立危險因素。Zeng等發現，淋巴細胞和膽鹼酯酶基線水平較低是中草藥相關DILI發生慢性化的獨立危險因素。這些模型能夠讓臨床醫師早期發現DILI患者出現不良預後的可能性，從而通過早期干預降低患者發生DILI的風險。然而，目前構建DILI預後模型的研究多為單中心、回顧性研究，可能存在選擇偏倚與數據缺失的情況，同時這些模型尚缺乏廣泛的驗證。
7 免疫檢查點抑制劑相關肝損傷
近年來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的出現改變了腫瘤治療的格局，但免疫相關性肝炎（immune-related hepatitis，irH）也隨之出現。irH患者的臨床表現、嚴重程度、預後以及如何管理患者逐漸成為熱點話題。Ribas等的Ⅰ期臨床試驗結果顯示，聯合使用ICI會增加肝損傷事件的發生率。Li等研究了激素治療重度和極重度irH的療效及不良反應，結果顯示使用甲潑尼龍初始劑量為1 mg/（kg·d）的患者比使用更高劑量患者出現的激素相關不良反應（高血糖、感染）更少。為了提高對irH診斷和管理的有效性，美國胃腸病學會在2021年制定了irH診斷和臨床管理指南。然而，目前irH相關的研究仍較少，尤其缺乏高質量的研究，亟需開展多中心、大樣本的前瞻性隨機對照研究，探索減少irH發生及有效管理患者的方法。
8 結語
鑑於西藥的快速發展及中藥的重要地位，我國面臨的DILI防治壓力日益增長。目前，對患者的精準診斷是DILI研究領域的重中之重，尋找特異性的生物標誌物、開展高質量研究從而為制定新的診斷標準提供高質量證據是實現該目標的有效途徑。探索DILI患者的遺傳易感性有助於發現DILI易感人群，構建DILI體內和體外模型有助於篩選肝毒性藥物，這兩者對於預防人群發生DILI至關重要。提高慢性DILI患者的診斷水平、規範DILI患者的治療方案、構建能夠準確預測DILI患者預後的模型可有效改善患者預後。對於需要維持免疫抑制治療的患者，探索ICI安全使用劑量、規範irH患者的治療能夠有效提高患者的生活質量。上述DILI領域的熱點問題，是臨床工作者未來的研究方向。
本文編輯：孟艷