作者：蘆方穎 王毅 李慶雲
單位：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重症醫學科 上海交通大學醫學院呼吸病研究所 上海市呼吸傳染病應急防控與診治重點實驗室
引用本文:蘆方穎, 王毅, 李慶雲. 阻塞性睡眠呼吸暫停與難治性高血壓 [J] . 中華結核和呼吸雜誌, 2023, 46(2) : 206-210. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220420-00331.
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摘要
阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）與難治性高血壓（RH）之間存在雙向關聯，導致OSA與RH之間的惡性循環。此雙向關聯可能與交感神經系統異常興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統持續激活以及水鈉瀦留在兩者發病機制中形成反饋環路有關。持續氣道正壓通氣（CPAP）治療有望改善OSA合併RH患者的血壓水平及血壓晝夜節律模式，然而CPAP的長期作用療效，尤其對心腦血管事件及死亡風險等的影響仍有待進一步探索。
阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種常見的睡眠呼吸疾病［1］。全球患病人數約9.36億，肥胖人群中患病率高達47%［2, 3］。OSA相關慢性間歇性低氧及睡眠結構紊亂，通過交感神經系統興奮、氧化應激及炎症反應等，導致代謝紊亂及心腦血管疾病等全身性損害［4, 5］。高血壓為OSA最常見併發症之一，中重度OSA患者的高血壓患病率分別為46.0%和63.6%［6］。近年來，OSA相關難治性高血壓（resistant hypertension，RH）越來越受到重視，二者並存表現為藥物反應性不佳，且預後不良。OSA與RH發生發展之間存在多重關聯，本文就相關研究進展綜述如下。
一、RH的定義及不良後果
2008年，美國心臟病協會（American heart association，AHA）首次定義了RH表型，即應用3種及以上不同種類的抗高血壓藥物（通常包括利尿劑）後，血壓仍無法降至目標水平的高血壓［7］。隨著對RH疾病特徵、發病機制及預後的了解逐漸深入，2018年AHA再次對其內涵進行補充和更新［8］：（1）需監測血壓，診斷及治療目標血壓閾值符合最新的臨床指南；（2）使用3種及以上不同種類的抗高血壓藥物（通常包括長效鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和利尿劑），且藥物用量達最大可耐受的合理劑量；（3）除外「白大衣高血壓」可能；（4）除外因降壓藥物依從性差導致的「假性RH」。高血壓患者中RH的發病率為12%~15%，且相較於血壓得到有效控制者，RH患者的心血管事件及腎臟併發症等不良預後事件風險顯著增加［8, 9, 10］。一項納入470 386例高血壓患者的回顧性研究表明，RH患者發生缺血性心臟病、充血性心力衰竭、腦血管疾病、終末期腎功能衰竭的比例顯著增高［10］。近期一項基於動態血壓監測、隨訪約5年的前瞻性隊列研究亦證實RH患者發生心力衰竭的風險為非RH患者的2~3倍［11］。此外，RH還與慢性腎臟病患者腎小球濾過率降低存在關聯，且與老年患者的腎功能加速下降顯著相關［12, 13］。
二、RH患者中OSA的疾病風險
OSA與高血壓之間存在顯著關聯，約30%~50%的高血壓患者均合併OSA，而RH患者中OSA的發病率則高達71%~83%［14, 15, 16, 17］。且相較於非RH患者，RH組還表現為中重度OSA的比例升高［18］。MetSO研究指出，在排除了年齡、性別和合併症的影響後，RH患者罹患OSA的風險為非RH高血壓患者的2.46倍（95%CI：1.03~5.88）［19］。基於高血壓隊列的大樣本（470 386例）回顧性研究亦證實RH與OSA發生風險獨立相關（OR=1.16，95%CI：1.12~1.19）［20］。此外，Logan等［15］發現，66.7%的RH合併OSA患者血壓晝夜節律模式呈現為非杓型。RH患者還表現出總睡眠時長縮短、快眼動睡眠期減少及睡眠效率下降等特徵［16］。而RESIST-POL研究還提示RH合併OSA的獨立預測因子包括男性、增齡及腹型肥胖等［21］。
三、OSA為RH的獨立危險因素
OSA促進RH的發生發展，目前OSA被證實為繼發性RH主要病因之一［21］。Gonçalves等［14］研究揭示了OSA與RH的發生存在相關性（OR=4.8，95%CI：2.0~11.7）；Wu等［22］也證實OSA為RH的獨立危險因素（OR=1.037，95%CI：1.002~1.074）。納入6項研究的薈萃分析進一步表明OSA患者發生RH的風險較非OSA增加1.842倍（OR=2.842，95%CI：1.703~3.980）［23］。
OSA的嚴重度與RH的發生相關。一項納入284例OSA患者的研究發現，重度OSA比中度患者更易發生RH（58.3% vs28.6%）［24］。另一項納入126例高血壓患者的病例對照研究亦提示RH的發生率隨OSA嚴重度的增加而增加，與呼吸暫停-低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）呈顯著正相關［14］。此外，Johnson等［25］研究證實，中重度OSA顯著增加RH發生風險（OR=1.92，95%CI：1.15~3.20），且在重度患者中RH的風險則更高（OR=3.50，95%CI：1.54~7.91）。在矯正了年齡、性別、種族、BMI及腎臟疾病狀態等多重混雜因素後，AHI與RH仍存在相關性（OR=1.4，95%CI：1.1~1.9）［26］。
此外，OSA還影響血壓水平及晝夜節律。Muxfeldt等［17］對347例RH患者的研究表明，相較於非OSA或輕度OSA患者，合併中重度OSA的RH患者夜間收縮壓顯著增加（123 mmHgvs119 mmHg），且非杓型血壓的發生比例增多（60.9%vs50.0%），其中以反杓型血壓的比例升高更為顯著（17.2%vs12.4%）。
四、OSA與RH之間的雙向關聯機制
在病理生理機制上OSA與RH也存在雙向關聯。交感神經過度興奮及體液瀦留增加均在RH的發病機制中發揮重要作用［27］。OSA患者睡眠期反覆發生的間歇性低氧及睡眠結構紊亂均可引起交感神經系統的持續興奮，導致血壓升高［4］。交感神經功能興奮可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），引起水鈉瀦留而加重高血壓，進而更可能導致RH的發生。近期，Takeda等［28］還指出慢性間歇性低氧可通過直接調控腎臟細胞內腎素的表達水平，而影響RAAS系統活性。此外，一項大型RH隊列研究發現，OSA相關危險因素如男性、肥胖、高齡等也可導致血漿腎素和醛固酮水平升高［29］。
反之，交感興奮及RAAS系統激活可能通過提高醛固酮水平而刺激或加重OSA的疾病進展［30］。一項納入109例RH患者的前瞻性研究發現，在醛固酮升高組OSA患病率高於非醛固酮升高組（84%vs74%），且血漿醛固酮濃度和24 h尿醛固酮濃度均與AHI呈顯著正相關［31］。此外，Gaddam等［32］和Yang等［33］先後給予RH合併OSA患者常規降壓藥物聯合螺內酯（醛固酮受體拮抗劑）的治療方案，結果證實接受8~12周的螺內酯治療，可有效降低AHI及氧減指數。Krasińska等［34, 35］進行的為期3~6個月的依普利酮（選擇性醛固酮受體拮抗劑）療效研究提示依普利酮治療組的AHI、低通氣指數及血氧飽和度均得到有效改善，且24 h動態血壓也有不同程度下降。由此可見，應用醛固酮受體拮抗劑可有效降低RH患者的OSA嚴重程度，進一步支持了醛固酮可能參與促進OSA的發生發展。相關機制研究顯示，過量的醛固酮可促進RH患者鈉-水重吸收，加重細胞外液容量超負荷。患者睡眠期間採取臥位時出現體液的重新分布，導致體液從下肢向頸部及咽周組織轉移，進而引發上氣道水腫及上氣道阻力增加，增加 OSA的發生風險［36, 37］。Adolf等［38］還發現，血漿醛固酮水平與人類對氯化鈉的味覺閾值有關，高醛固酮水平可導致人們對氯化鈉的味覺感知能力降低，進而可能引起生活中食鹽的攝入量增加，加重水鈉瀦留。此外，另有研究表明，高醛固酮水平可能影響骨骼肌的質量及再生能力，不過，其與上氣道呼吸肌之間的關聯仍有待於進一步探索［39, 40］。
因此，交感神經系統興奮以及體液瀦留增加，不僅導致機體血壓升高，還可導致上氣道阻力增加、促進呼吸暫停的發生，形成OSA與RH之間的惡性循環。
五、CPAP治療對RH患者的作用
持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）為中重度OSA患者的首選治療［41］。Logan等［42］最早指出，CPAP治療可使OSA合併RH患者的24 h收縮壓和24 h舒張壓顯著下降，尤以夜間收縮壓和舒張壓的降低更為明顯。Lozano等［43］進行的隨機對照試驗結果表明CPAP治療可降低RH合併中重度OSA患者的24 h舒張壓（-4.9 mmHg vs0.1 mmHg，CPAP+常規藥物治療組vs單純藥物治療組），其中CPAP依從性良好（平均每晚CPAP使用時長>5.8 h）者降壓效果更為顯著。納入194例RH合併中重度OSA患者的HIPARCO研究也證實，CPAP治療可有效降低患者的24 h收縮壓（3.1 mmHg，95%CI：0.6~5.6）及24 h舒張壓（3.2 mmHg，95%CI：1.0~5.4），且血壓水平與CPAP治療時長相關；此外，該研究還指出CPAP治療後杓型血壓的比例顯著升高（OR=2.4，95%CI：1.2~5.1），提示CPAP可改善患者的夜間血壓節律［44］。新近一項薈萃分析匯總8項RCT的數據，再次強調CPAP治療對OSA合併RH患者的降壓作用，包括24 h收縮壓/舒張壓、日間收縮壓/舒張壓以及夜間收縮壓/舒張壓均有不同程度下降［45］。此外需要注意的是，研究表明並非所有RH患者均會獲益於CPAP治療，Sánchez-de-la-Torre等［46］指出RH合併OSA患者的三種血漿miRNA（miR-378a-3p、miR-486-5p、miR-100-5p）可用於預測CPAP治療後的血壓反應。
CPAP治療可降低RH患者血漿醛固酮濃度及OSA合併RH患者的24 h尿醛固酮水平（-3.3 μg/24 h，95%CI：-6.1~-0.4 μg/24 h）［47, 48］。RHOOSAS隊列研究也證實，CPAP治療不僅可降低RH合併OSA患者的血漿醛固酮水平，還可顯著增加瘦素濃度［49］。此外，一項納入125例RH合併OSA患者的RCT研究還探索了CPAP治療對動脈彈性的作用，結果表明CPAP治療儘管無法有效降低主動脈僵硬度，但是可減緩動脈硬化的進展［50］。
關於CPAP治療對OSA合併RH患者的長期療效，Navarro-Soriano等［51］對HIPARCO隊列中161例患者的長期隨訪（4年以上）結果提示，依從性良好的長期CPAP治療可顯著降低血壓水平，減少抗高血壓藥物的平均數量，並有助於血壓晝夜節律的恢復。Pleava等［52］對接受CPAP治療的RH合併OSA患者進行的隨訪（平均約51個月）結果亦證實，長期CPAP治療與腹圍、體重下降及心率改善相關。然而，長期CPAP治療對OSA合併RH患者的靶器官損傷的預防作用目前尚缺乏相關研究，仍有待於進一步探索。
六、小結與展望
綜上所述，RH與OSA之間存在雙向關聯，可能與交感興奮、水鈉瀦留等共同的病理生理機制相關。未來需進一步探索及解決的問題包括：（1）RH發病率及OSA易感性具有顯著的種族差異，但尚缺乏亞洲人群的流行病學研究［2，23］。（2）鑑於RH患者中OSA的普遍性，應加強RH患者中OSA的篩查，做到早診斷、早治療。（3）RH和OSA均為慢性疾病，其對多種靶器官均存在長期影響，因此關於CPAP療效的長期隨訪（5、10年甚至更長時間），及其對心腦血管事件、腎臟併發症及死亡的影響均需進一步探索。（4）並非所有RH合併OSA患者均可獲益於CPAP治療，應探索可預測對CPAP治療反應性良好的生物學標誌物。（5）關於醛固酮在OSA與RH的相互影響中的作用，現有證據多來自臨床研究，針對其機制的深入探討有望為尋找治療靶點提供新思路。
參考文獻（略）
問答題：
1. 在RH患者中，OSA患病率高達71%~83%；其中與RH發生率明顯呈正相關的指標為
A. OSA嚴重程度（AHI）
B. 性別
C. 年齡
D. 體重指數（BMI）
2. 下列關於OSA與RH之間的關聯敘述錯誤的是
A. 相較於非RH患者，RH患者中OSA的發病率顯著升高
B. OSA為導致RH發生的獨立危險因素
C. OSA會影響RH患者的血壓水平，但對血壓節律無明顯改變
D. 在OSA患者中，RH的發病率會隨OSA嚴重度的增加而增加
3. 導致OSA與RH之間雙向相關聯的主要病理生理機制為
A. 交感神經系統異常興奮
B. 腎素-血管緊張素-醛固酮系統持續激活
C. 水鈉瀦留過多
D. 以上均是
4. 下列關於醛固酮在參與RH與OSA病理生理關聯機制中的作用，敘述正確的是
A. OSA引起交感神經功能持續興奮可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，導致醛固酮水平升高
B. 醛固酮升高可促進鈉-水重吸收，加重細胞外液容量超負荷，從而加重OSA
C. 睡眠期臥位時的體液重新分布可導致體液從下肢向頸部及咽周組織轉移，引發上氣道水腫及阻力增加，增加 OSA發生風險
D. 以上均是
5. 下列關於對RH合併OSA患者的CPAP療效敘述錯誤的是
A. CPAP治療可改善患者的夜間血壓節律
B. CPAP依從性良好者降壓效果更為顯著
C. CPAP治療可降低RH患者血漿醛固酮濃度
D. 所有OSA合併RH患者在使用CPAP治療後均會出現血壓水平的顯著改善