OlympiAD研究的總生存和耐受性隨訪結果：奧拉帕利對比醫生選擇的化療治療gBRCAm且HER2-轉移性乳腺癌患者
編者按：在Ⅲ期OlympiAD研究中，gBRCA突變且HER2陰性轉移性乳腺癌患者的總生存期（OS）是次要終點。雖然既往奧拉帕利和醫生選擇的化療中位OS沒有顯著差異，但在未接受轉移性疾病化療的患者中，奧拉帕利有潛在的有意義的獲益。日前，European Journal of Cancer更新了OlympiAD研究的OS數據和延長的安全性隨訪結果。
大約5%的乳腺癌患者攜帶BRCA1和/或BRCA2（BRCAm）胚系有害突變，在人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）疾病患者中比例更高。胚系BRCAm傾向於影響年輕乳腺癌患者，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑在胚系BRCAm且HER2陰性轉移性乳腺癌（mBC）患者中的療效在Ⅲ期OlympiAD研究中得到了證實，與醫生選擇的化療（TPC）相比，在無進展生存（PFS）方面具有統計學上的顯著獲益。
紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Mark Robson（醫學博士）為我們報告了OlympiAD研究在192例死亡（64%的數據成熟度）後進行的OlympiAD研究中預先指定的總生存期（OS）最終分析的結果。此外，由於奧拉帕利在乳腺癌患者中的實際應用經驗有限，我們在OlympiAD研究中描述了基於較長時間隨訪的患者耐受性，以進一步描述與細胞毒性化療相比，該人群中最常見的不良事件（AEs）。
研究方法
OlympiAD是一項隨機、對照、開放標籤的Ⅲ期研究，研究入組對象為胚系BRCAm且HER2陰性mBC（三陰性或激素受體陽性）的成年轉移乳腺癌患者，既往接受過≤2種治療方案。患者隨機（2∶1）接受奧拉帕利（300mg，每日2次[bid]）或單藥化療（卡培他濱、艾立布林或長春瑞濱）。患者隨機分組根據：1、既往mBC化療（是與否）；2、激素受體狀態（雌激素和/或孕激素受體陽性vs三陰性）；3、既往使用鉑治療乳腺癌（是vs否）。繼續治療直到疾病進展或出現不可接受的副作用。研究中不允許交叉使用奧拉帕利進行治療。
在意向治療的人群中分析患者的OS。在整個研究過程中評估OS，直到停止治療，此後每8周評估一次。在整個研究期間和治療後30天的隨訪期內，對所有接受至少一劑研究藥物的患者進行了安全性評估。
研究結果
共有302例患者被隨機分配到研究治療組（奧拉帕利，n=205；TPC，n=97）。6例TPC治療患者因治療分配問題拒絕了研究治療。總體而言，41例（45%）患者接受卡培他濱治療，34例（37%）患者接受艾立布林治療，16例（18%）患者接受長春瑞濱治療。最終OS分析的數據截止日期為2017年9月25日，奧拉帕利組和TPC組中位OS隨訪時間分別為25.3個月和26.3個月。
▌最終OS
研究數據截止時，共發生了192例患者死亡事件（64%的OS數據成熟度）。奧拉帕利組患者的中位生存期（OS）為19.3個月，而TPC組的中位OS為17.1個月（HR=0.90；95%CI：0.66～1.23；P=0.513）（圖1）。在治療6個月時，奧拉帕利組的OS率為93.1%，而TPC組患者的OS率為85.8%。12個月時的OS率：奧拉帕利組72.7%vs TPC 69.2%；18個月時的OS率：奧拉帕利組54.1%vs TPC 48.0%。總體來看，奧拉帕利組的生存率略高於TPC組。26例患者在研究數據截止時繼續接受奧拉帕利治療，但沒有患者接受TPC治療。在停止研究治療的患者中，奧拉帕利組1.1%的患者和TPC組8.2%的患者繼續接受PARP抑制劑治療，奧拉帕利組43.0%和TPC組45.4%的患者分別接受了後續的鉑類治療。
按照三個分層因素的亞組患者的OS如圖1所示。
圖1.對奧拉帕利組和化療TPC組（A）、總人群和亞組中既往接受化療的轉移性乳腺癌（B）、不同激素受體狀態（C）和既往鉑類藥物治療（D）的總生存期進行KM分析
OS在預定義的亞組中獲益是一致的，與TPC組相比，此前未接受過mBC化療的奧拉帕利組患者的獲益更大（一線治療，22.6個月vs 14.7個月；HR=0.51；95%CI：0.29～0.90）。這些亞組的基線特徵在各治療組間相對平衡。預先指定的亞組分析森林圖如圖2所示。
研究人員對可評估反應的患者進行評估時，奧拉帕利組95例患者的客觀反應率為57.6%（n=165），TPC組16例患者的客觀反應率為22.2%（n=72）。數據截止時，研究者評估的中位緩解時間奧拉帕利組為6.9個月（四分位數範圍[IQR]2.8～10.1），TPC組為4.5個月（[IQR]2.7～8.5）。
▌安全性
在本次數據截止時，與主要數據分析時報告的結果相比，未報告新的安全性發現。奧拉帕利組平均總治療時間為8.2個月，而TPC組為3.4個月。在奧拉帕利組，中位總治療時間與實際中位治療時間（考慮到劑量中斷）相似，為7.5個月。39例（19%）患者接受奧拉帕利治療≥18個月，18例（8.8%）患者接受奧拉帕利≥24個月。
最常見的AEs如表1所示。在奧拉帕利組，這些症狀大多為1級或2級，很少出現嚴重不良事件導致永久停藥。與TPC組相比，奧拉帕利組的噁心、貧血、嘔吐、疲勞、咳嗽、食慾下降、背痛和頭痛的發生率相對較高（≥5%）。中性粒細胞減少、PPE（掌跖紅腫感覺異常）、丙氨酸轉氨酶升高、天門冬氨酸轉氨酶升高和脫髮等AE在TPC組比奧拉帕利組發生頻率更高（≥5%）（表1）。奧拉帕利治療期間的脫髮率較低（3.4%）且優於TPC組（13.2%）。在TPC組患者中，卡培他濱治療患者最常見的不良事件是PPE（43.9%）、噁心（41.5%）和腹瀉（29.3%）；艾立布林治療患者常見的不良反應有嗜中性粒細胞減少（47.1%）、脫髮（29.4%）和噁心（26.5%），長春瑞濱治療常見的不良反應有貧血（62.5%）、疲勞（43.8%）和嗜中性粒細胞減少（43.8%）。
奧拉帕利組報告的≥3級AE發生率為38.0%，TPC組為49.5%，其中奧拉帕利組有24.4%的患者，TPC組有34.1%的患者懷疑AE的發生與治療相關。最常見的≥3級AE在奧拉帕利組為貧血，在TPC組為嗜中性粒細胞減少（表1）。中性粒細胞減少引起的發熱在在奧拉帕利組未出現，TPC組中有3例患者發生。
總體而言，奧拉帕利組有10例（4.9%）患者，TPC組有7例（7.7%）患者因出現不良事件而停止治療。
▌奧拉帕利治療期間最常見不良事件出現的時機和管理
1、噁心和嘔吐
奧拉帕利組患者治療期間所有出現的噁心和嘔吐都是1～2級，而在TPC組，發生過一次3級噁心（1.1%）和嘔吐（1.1%）事件（表1）。在奧拉帕利組和TPC組中，因噁心和嘔吐引起的劑量減少和中斷的患者比例均≤2%。沒有患者因噁心和嘔吐而停止奧拉帕利治療，1例患者因嘔吐而停止TPC治療。
噁心和嘔吐的首次發作通常發生在治療的第一個月內，經過處理後，奧拉帕利組的噁心發生率從治療前3個月的20%～30%下降到3個月後的10%～20%。在少數繼續治療的患者中，24個月後幾乎可以忽略不計（圖3A）。在大部分研究患者中，奧拉帕利的嘔吐發生率約為5%（圖3B）。
圖3.OlympiAD研究中，所有患者AE發病率（實線）和≥2級AE發病率（虛線）：（A）噁心（B）嘔吐：（C）所有患者貧血AE發病率（實線）和≥3級AE發病率（虛線）
2、貧血
奧拉帕利組和TPC組分別有40.0%和26.4%的患者報告貧血，其中16.1%和4.4%分別為≥3級（表1）。首次出現貧血通常發生在開始使用奧拉帕利的前3個月。隨著時間的推移，所有級別貧血的患病率保持穩定，而在持續治療超過24個月的患者中，≥3級貧血的風險較低（圖3C）。
總結與討論
一旦患者治癒不再可行，OS就成為癌症治療最理想的目標。在gBRCAm且HER2陰性mBC患者中，奧拉帕利單藥治療與TPC的Ⅲ期OlympiAD研究的最終預先分析結果顯示，兩治療組的OS沒有統計學上的顯著差異，儘管該研究未能確定這一終點的差異。一旦研究藥物停止使用，臨床試驗中的分析也可能因缺乏對交叉治療的控制而混淆。OS在預定義的亞組中是一致的。觀察發現，接受奧拉帕利治療與接受TPC化療的mBC患者相比，中位OS延長了7.9個月。
在此項隨訪中，奧拉帕利的安全性與初步分析一致，患者長時間暴露無明顯累積毒性。奧拉帕利治療的中位持續時間是TPC的兩倍多。劑量中斷對奧拉帕利的實際治療時間沒有顯著影響，表明大多數患者能夠接受指定的治療。由於不良事件而中斷奧拉帕利治療的比率很低，這表明支持性治療、劑量中斷和劑量減少可以有效地用於管理耐受性，同時確保患者在獲益的同時繼續接受治療。
總之，雖然與TPC組相比，奧拉帕利在OS方面沒有統計學上的顯著改善，但在未接受轉移性疾病化療的患者中，OS可能有顯著的獲益。胃腸道毒性和貧血是奧拉帕利治療期間最常見的不良事件，通常是低級別、短暫性的，可通過支持治療、中斷劑量或減少劑量來控制。奧拉帕利的安全性與初步分析一致，表明長期暴露無相關累積毒性。
參考文獻：
Robson,M E et al.「OlympiAD final overall survival and tolerability results:Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer.」Annals of oncology:official journal of the European Society for Medical Oncology vol.30,4(2019):558-566.doi:10.1093/annonc/mdz012