03月04日的《熱心腸日報》，我們解讀了 12 篇文獻，關注：微生物組工程，微生物群落，代謝，微生物生態學，瘤內菌群，方法工具，生信。
Cell子刊：微生物工程組面臨那些關鍵挑戰？
Cell Systems——[11.091]
① 微生物組工程需要發展新方法或工具來闡明微生物組的基礎理論並對微生物組進行精準控制和應用；② 理論上，認識和了解微生物組的穩定性、複雜性、環境耐擾性、成員隨時間變化的協同和拮抗關係、時空組織動態性，加強對微生物組功能系統預測及病原體挖掘的研究；③ 方法上，開發或改進群落和基因組尺度建模方法、宏基因組學及合成生物學（包括應用於工程微生物組的生物生產）策略、非模式化腸道菌的基因編輯手段、微生物組預測和編輯方法。
【主編評語】
微生物組既能驅動環境中的生物地球化學循環，也可通過抵抗入侵病原體等方式與宿主互作而影響宿主健康。儘管人們對微生物組的了解和操縱能力有了長足進步，可微生物世界的絕大多數轉化潛力尚未被釋放和被人類充分利用。Cell Systems近日發表了針對微生物組工程領域11位科學家的訪談文章，介紹了微生物組工程領域希望實現的目標，並從理論和方法等不同角度梳理該領域當前面臨的關鍵挑戰以及發展前景。（@芥末）
【原文信息】
What is the key challenge in engineering microbiomes?
2023-02-15, doi: 10.1016/j.cels.2023.01.002
Cell子刊：微生物群落研究前瞻和挑戰
Cell Systems——[11.091]
① 前沿科學問題有：不同尺度微生物群落物質能量轉換的研究，群落內各層面相互作用的研究，金屬離子在群落中的功能，群落內部代謝網絡的形成，基於群落組成和功能揭示其形成、集體功能和特徵出現的機制，個體代謝動態與群體代謝穩態的關係，群落代謝的驅動因子，群落的進化等；② 人工智慧是群落複雜性研究的新方法，同時，需要更多的實驗數據和模型驗證組學結果；③ 最終，實現對群落變化的預測和群落工程化的開發，以實現最大效益化。
【主編評語】
微生物群落的系統研究已經成為微生物領域的重要研究方向。近期在Cell子刊Cell System上刊出了一篇來自該領域前沿研究科學家對領域發展的前瞻性觀點和熱點科學問題的預測。（@Zhonghua）
【原文信息】
What do you most want to understand about how collective features emerge in microbial communities?
2023-02-15, doi: 10.1016/j.cels.2023.01.001
Cell子刊：微生物系統的空間代謝研究（觀點）
Cell Systems——[11.091]
① 微生物系統代謝空間組織取決於酶和化學物質的空間分布，可用長度尺度描述。② 酶長度尺度的決定因素有微環境、基因調控、反饋作用、菌的空間組織及菌斑大小；③ 化學物質長度尺度取決於細胞密度、養分吸收和擴散速率，及外部營養濃度和酶空間組織；④ 代謝空間組織解決了系統中種間代謝不相容問題，增強了系統環境適應能力，增加了多樣性，調節了種間互作；⑤ 空間代謝進化、代謝空間組織原則、自然群落和時間維度上空間代謝進化是研究方向。
【主編評語】
微生物與人類健康有著密切的關係。通常大多數微生物並不是單個細胞形式存在的，而是構成特定的微生物群落，或稱之為微生物系統。微生物系統表現為具有高密度的細胞組成、有序的空間組織結構，如形成生物膜等結構，以及有限的移動能力等特徵。這些特徵決定了一個微生物系統代謝的空間複雜性，即微生物的種類、數量、空間位置決定了其參與的代謝反應，而不同空間的代謝反應最終組成的複雜的系統代謝。系統代謝不僅僅取決於代謝反應的空間特徵，還取決於這些反應的偶聯效應以及代謝物質的區域化特徵。近期一篇發表在Cell子刊Cell System上的觀點型綜述，回顧了微生物系統代謝過程的空間架構機制，討論了決定空間代謝反應的長度尺度決定因素，以及空間代謝結構對微生物系統的影響，並對未來該領域研究提出了關鍵科學問題。（@Zhonghua）
【原文信息】
Spatial self-organization of metabolism in microbial systems: A matter of enzymes and chemicals
2023-02-15, doi: 10.1016/j.cels.2022.12.009
Cell子刊：人體腸道菌群的代謝模型（觀點）
Cell Systems——[11.091]
① 通量平衡分析、動力學模型、通量採樣等腸道菌群數學模型考慮了菌群產生和消耗代謝物的因素，反映了菌群的代謝靈活性；② 這些代謝模型描述了短鏈脂肪酸、糖、氣體等關鍵代謝產物的動態變化，可用於解釋腸菌的組成或聚集狀態、特定細菌類群的生長優勢、飲食對腸菌的干預、菌群與代謝物的互作等問題；③ 代謝模型仍面臨難以準確描述或預測菌群代謝通路、生長速度、環境代謝物組成，缺乏考慮菌群間非生態競爭及與宿主的互作等挑戰。
【主編評語】
人體腸道是一個複雜的生態系統，上百種微生物物種構成腸道菌群，並與人類宿主相互作用。腸道微生物組的數學模型整合了人們對腸道生態系統的認識，並有助於建立假說來解釋對腸道的觀察結果。廣義的Lotka-Volterra模型已被廣泛應用，但該模型沒有考慮菌群間動態的生態相互作用，無法解釋腸菌的代謝靈活性。最近，明確描述腸菌代謝物產生和消耗的模型逐漸流行。Cell Systems近日發表觀點文章，對目前的腸道菌群代謝模型進行總結，梳理了這些模型在人類腸道微生物組研究中的應用，探討了它們目前面臨的挑戰和未來的發展方向。（@芥末）
【原文信息】
Metabolic models of human gut microbiota: Advances and challenges
2023-02-15, doi: 10.1016/j.cels.2022.11.002
Cell子刊：微生物群落的群落功能景觀（綜述）
Cell Systems——[11.091]
① 群落功能景觀可以從上位效應、高階功能相互作用、預測模型和定量遺傳學角度來理解；② 得到的預測功能效應方程能夠以合理的精度預測將給定物種添加到群落中將如何改變其功能；③ 可以嘗試通過回歸或機器學習方法來探索結構功能景觀的定向進化；④ 群落功能景觀與整體功能效應有關，不由其組成唯一決定，改變環境將如何改變群落功能仍然需要研究；⑤ 從定量遺傳學和計算機科學擴展到微生態學，可以從根本上提高理解和設計微生物群落功能的能力。
【主編評語】
將微生物群落的組成和功能定量地聯繫起來是微生物生態學要解決的一個主要問題。微生物群落的功能來自於細胞之間複雜的分子互作網絡，進而產生菌株和物種之間的種群水平互作。然而，將這種複雜性納入預測模型極具挑戰。Cell Systems近期發表的這篇綜述提出，受遺傳學中類似問題的啟發（從基因型出發定量預測表型），可以定義一個生態群落功能（或結構功能）景觀的概念，對群落的組成和功能進行映射。作者概述了目前對這些群落景觀的理解、其用途、局限性和待決問題。將進化和遺傳學的強大預測方法引入生態學研究，或能為設計和優化微生物群落提供助力。（@mildbreeze）
【原文信息】
The community-function landscape of microbial consortia
2023-02-15, doi: 10.1016/j.cels.2022.12.011
劉洋彧Cell子刊：人體微生態操控的展望（綜述）
Cell Systems——[11.091]
① 操縱微生物組的挑戰在於其具有複雜的生態網絡，高度的個體差異化，群落穩定且功能冗餘導致不易操縱的特徵；② 個體或者群體水平的建模框架、代謝模型、微生物動力學的普遍性、生態網絡重塑可加深對微生物組的認識；③ 可通過重塑生態網絡或將動力學模型參數化、數學化，則可設計基於理論框架的控制策略和實用控制策略；④ 未來需要通過從理論框架設計特定組合，整合分類組學和功能數據，整合微生物組和宿主數據，以數據驅動來控制微生物組。
【主編評語】
人類體內和體表有大量的微生物，這些微生物及其基因統稱為人類微生物組。人類微生物組與人類的健康密切相關。儘管目前我們已經對人體微生物組有了廣泛知識。然而，我們對人類微生物組的理解最終需要體現在對其進行操縱以促進健康的能力上。從生物系統學層面上，基於微生物群的療法仍有許多基本科學和技術的問題需要解決。哈佛大學劉洋彧近期發表在Cell Systems的綜述，對領域內的挑戰進行了闡述，詳細回顧了群落生態學、多層面網絡科學和控制理論等各個領域取得的進展，並首先引入了不同的微生物群落模型框架作為微生物群落控制策略的基礎，此外專注於簡單的種群水平模型(PLMs)，討論了微生物動力學的普適性，介紹了控制微生物群落的理論框架和兩種實際控制策略，並提出了一些未來的研究方向。（@Zhonghua）
【原文信息】
Controlling the human microbiome
2023-02-15, doi: 10.1016/j.cels.2022.12.010
Cell子刊：有效應對微生物META基因型分析陷阱的策略
Cell Systems——[11.091]
① 宏基因組數據中存在遺傳變異信息，而許多基因分型工具在調用變異信息之前進行序列比對；② 隨著測序數據的增長，微生物基因組資料庫納入眾多普遍存在密切相關的物種，降低了宏基因分型工具的性能；③ 對齊唯一性過低形成的多映射讀取是普遍的錯誤分析來源，因此在實際分析中，需要在保留正確對齊與限制不正確對齊間進行權衡；④ 使用讀取配對和資料庫自定義的後對齊過濾器可以減少誤差，改善宏基因分型性能，以對快速增長的基因組集合。
【主編評語】
在微生物宏基因組研究中，基因多態性是對微生物群落進行分型、進化研究的主要序列特徵。目前主要的研究手段是將獲得的序列信息通過特定開發的算法軟體與已有的基因組參考序列進行比對分析從而做出判斷。然而，隨著測序數據的海量增長，可對比資料庫中參考基因信息越來越多，也越來越複雜，而二代測序獲得短讀序列在這種情況下進行序列比對，必然會導致把基於序列比對的分析方法的短板無限放大，降低META基因型分析工具的性能。近期一篇發表在Cell子刊，Cell System的研究論文就針對該情況進行了深入的比較研究，對不同錯誤來源對結果的影響進行了評價，進而評估了幾種不同的策略，可以有效提升目前META基因型分析的性能。這些研究結果對未來微生物宏基因組研究具有一定的指導意義。（@Zhonghua）
【原文信息】
Pitfalls of genotyping microbial communities with rapidly growing genome collections
2023-01-18, doi: 10.1016/j.cels.2022.12.007
山東大學：一文讀懂瘤內微生物組數據的計算方法和挑戰（綜述）
Trends in Microbiology——[18.23]
① 腸道菌群或腫瘤內微生物通過與宿主免疫系統互作，即免疫-腫瘤-微生物組（IOM），影響癌症的發生發展；② 總結了從宿主組織樣本的bulk、單細胞和空間數據中挖掘生物學發現等瘤內微生物組研究相關計算方法及挑戰；③ 對各種宿主和微生物組數據類型的整合分析，有望為解決IOM問題及挑戰提供獨特的見解；④ 未來重點關注單細胞和空間測序數據、多種測序數據整合分析、以及利用深度學習方法探究IOM的生物學關聯將有助於解析IOM互作相關機制。
【主編評語】
人類微生物組與癌症生物學密切相關，在癌症治療效果方面發揮著重要作用。隨著不斷深入的微生物研究，發現人類微生物能夠通過與宿主免疫系統的相互作用在癌症診斷、發病機制和治療中發揮廣泛的作用。近日，美國俄亥俄州立大學馬勤、山東大學劉丙強及團隊在Trends in Microbiology發表最新綜述，重點關注了研究腫瘤內微生物組的數據和計算方法，詳細介紹了通過分析宿主bulk、單細胞和空間測序數據中的微生物組數據來挖掘生物學發現的計算方法及挑戰，並對免疫腫瘤微生物組（IOM）研究方法的發展前景進行了展望，值得精讀。（@九卿臣）
【原文信息】
Computational methods and challenges in analyzing intratumoral microbiome data
2023-02-23, doi: 10.1016/j.tim.2023.01.011
用於處理傅立葉變換質譜代謝組學數據的新工具—MetaboDirect
Microbiome——[16.837]
① MetaboDirect是一種基於命令行的開源管道，用於分析（如化學多樣性分析、多元統計）、可視化（如范氏圖、元素和分子類組成圖），及在執行分子式分配後直接注入高解析度傅立葉變換離子迴旋共振質譜數據集的呈現；② MetaboDirect還可根據質量差異自動生成生化轉化網絡，從而對給定樣本或複雜代謝系統中的代謝連接進行實驗評估，提供有關樣本性質或導致樣本微生物反應或途徑的重要信息；③ MetaboDirec也允許用戶自定義圖表、輸出和分析。
【主編評語】
隨著代謝組學的快速發展（尤其是傅立葉變換離子迴旋共振質譜），極大地增加了複雜有機物樣品的分子表徵，但用戶面臨著數億個數據點的挑戰，而這些數據點缺乏現成的、用戶友好的和可定製的軟體工具。近日，發表在Microbiome的工具，開發了一個用戶友好的、可訪問的、高度全面的工具MetaboDirect（https://github.com/Coayala/MetaboDirect），可用於描述、分析不同的生物和非生物因素如何影響不同環境和系統中的代謝物組成，值得進一步測試。（@九卿臣）
【原文信息】
MetaboDirect: an analytical pipeline for the processing of FT-ICR MS-based metabolomic data
2023-02-17, doi: 10.1186/s40168-023-01476-3
超靈敏同位素探測或可用於定量物種活性和底物同化
Microbiome——[16.837]
① 提出了一種超靈敏、高通量基於蛋白質的穩定同位素探測方法，核心是分析數據的新算法，可將標記底物的成本降低50-99%；② 該方法允許使用標準宏蛋白質組學液相色譜-串聯質譜測量，相比兩種現有蛋白質SIP方法，在所使用的低標記範圍內是最靈敏和準確的；③ 相比高纖維飲食，高蛋白飲食中有9個物種的活性明顯更高，其中幾個還屬於纖維消費者的擬桿菌屬；④ 在評估腸道菌群在纖維（包括基於纖維的益生元）上生長時，蛋白質供應是一個關鍵因素。
【主編評語】
穩定同位素探測（SIP）方法是微生物組研究中確定物種與底物間關聯以及物種活性的重要工具。但目前存在的SIP方法，在靈敏度、解析度或吞吐量方面受到限制。近日，北卡羅來納州立大學研究人員在Microbiome發表最新研究，提出了一種超靈敏、高通量的基於蛋白質的穩定同位素探測方法，在鑑定物種活性和低標記範圍內物質的性能較好，值得進一步測試。（@九卿臣）
【原文信息】
Ultra-sensitive isotope probing to quantify activity and substrate assimilation in microbiomes
2023-02-09, doi: 10.1186/s40168-022-01454-1
餘光創等：深度挖掘微生物組的綜合R包——MicrobiotaProcess
The Innovation——[N/A]
① 為了改善微生物組學下游數據的整合與探索分析，MicrobiotaProcess中定義了MPSE數據結構，從而更好地整合輸入數據與中間結果；② MicrobiotaProcess基於tidy framework開發了一系列微生物組學分析功能模塊，方便用戶自由高效可重複地探索微生物組學數據；③ MicrobiotaProcess提供了許多可視化方法，方便用戶快速呈現不同數據整合的清晰、有意義的可視化結果，進而為相關的生物學問題探索提供幫助。
【主編評語】
微生物組學研究已經成為了腸道、土壤與海洋等環境微生物研究的常用方法。下游數據探索分析是其關鍵步驟之一。隨著越來越多的微生物組學研究報導，數據共享與可重複分析也越來越重要。南方醫科大學基礎醫學院餘光創團隊在The Innovation上發表了最新研究，其團隊開發的MicrobiotaProcess中定義了一個可以更好地整合上游輸入數據與下游輸出結果的MPSE數據結構，並基於此開發了整潔統一的分析功能模塊，促進了微生物組學數據的管理與可重複分析。（@熱心腸小夥伴們）
【原文信息】
MicrobiotaProcess: A comprehensive R package for deep mining microbiome
2023-02-02, doi: 10.1016/j.xinn.2023.100388
劉洋彧等：生態動力學對微生物溯源的挑戰
iMeta——[N/A]
① 作者重新審視了幾個具有代表性的MST求解器的性能，展示了令人信服的證據，表明當生態動力學在群落組裝中發揮作用時，使用現有的MST求解器解決MST問題是不切實際的；② 作者證明微生物相互作用或優先效應的存在將使MST問題在數學上無法解決；③ 作者進一步分析了來自糞菌移植研究的數據，發現最先進的MST求解器無法識別大多數受體的供體；④ 最後，作者進行了群落聚集實驗，結果表明最先進的MST求解器無法識別大多數匯的來源。
【主編評語】
量化可能的環境來源（「源」）對特定菌群（「匯」）的貢獻是微生物學中的一個經典問題，稱為微生物溯源（MST）。解決MST問題不僅可以幫助我們了解菌群是如何形成的，而且在污染控制、公共衛生和法醫學方面具有深遠的應用。哈佛大學劉洋彧團隊在iMeta發表研究，表明生態動力學對基於群落結構的微生物溯源構成了根本性挑戰。在實際應用中，應該審慎地解釋現有微生物溯源求解器的結果。（@劉永鑫-農科院-宏基因組）
【原文信息】
Ecological dynamics imposes fundamental challenges in community-based microbial source tracking
2023-01-05, doi: 10.1002/imt2.75
感謝本期日報的創作者：Jack Chen，Sunflower，芃，芥末，DMG-Quasimodo，白藍木，熱心腸小夥伴們，劉永鑫-農科院-宏基因組
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