急性髓系白血病（AML）是一種異質性的血液系統惡性腫瘤，老年患者較多。約40%-60%的初診AML老年患者接受強化化療誘導後可達形態學緩解，但仍有大部分患者為難治性，而且大部分緩解的患者最終仍會復發。復發難治性（R/R）AML患者的預後很差，隨著復發次數增多，AML挽救治療的效果會大大降低。R/R AML的傳統治療包括強化挽救化療、低強度化療以及支持治療。
約8%-20%的AML患者伴有異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）體細胞突變，該突變與AML的發生發展有關。IDH2突變體具有新的酶活性，導致2羥基戊二酸（2-HG）產生和積累，2-HG是一種致癌代謝物，能夠阻斷依賴α酮戊二酸的表觀遺傳調節因子，導致組蛋白和DNA超甲基化，阻滯造血分化。Enasidenib是一種口服的選擇性小分子藥物，可抑制IDH2突變體，從而促進白血病髓系原始細胞的分化。Enasidenib於2017年8月被FDA批准用於治療伴IDH2突變R/R AML成人患者；該批准是基於一項關鍵、單臂、I/II期臨床研究。該關鍵研究納入了214例伴IDH2突變R/R AML患者，這些患者接受Enasidenib後的總緩解率（ORR）為38.8%，完全緩解（CR）率達到19.6%，中位總生存期（OS）為8.8個月。基於該關鍵試驗結果，有研究者開展了一項III期隨機臨床試驗，評估了Enasidenib對比傳統治療方案（CCR）在晚期、接受過多種治療、伴IDH2突變R/R AML老年患者中的療效和安全性。
研究方法
該研究是一項國際、多中心、隨機、開放標籤的III期臨床試驗（AG221-AML-004；NCT02577406），招募了年齡≥60歲、新發或繼發性AML、伴IDH2突變、東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分≤2的患者。符合入組條件的患者由研究人員決定何種傳統治療方案（CCR），共4種CCR，具體如下：阿扎胞苷、中劑量阿糖胞苷（IDAC）、低劑量阿糖胞苷（LDAC）和最佳支持治療（BSC）。隨後，患者按1:1比例隨機分配至Enasidenib組或CCR組；CCR組患者接受預先決定的傳統治療方案。所有患者可根據實際情況按需接受最佳支持治療。研究主要終點是OS。次要療效終點包括研究者評估的無事件生存期（EFS）、至治療失敗時間（TTF）、ORR、血液學改善（HI）率和輸血獨立性（TI）等。
研究結果
患者基線特徵
該研究納入的319例患者被隨機分配至Enasidenib組（n=158）和CCR組（n=161）。在所有CCR組患者中，接受阿扎胞苷的患者為69例（43%）；接受LDAC的患者為37例（23%）；接受IDAC的患者為33例（20%）；僅接受BSC的患者為22例（14%）。早期治療中斷在CCR組中更常見，CCR組37%患者接受的治療周期數小於2，而Enasidenib組為11%。
所有患者中位基線年齡為71歲（60-86），72%的患者伴有IDH2-R140突變，27%的患者伴有IDH2-R172突變。依據歐洲白血病網絡（ELN）危險分層，63%的患者為高危AML。在有基線基因組數據的249例患者（78%）中，IDH2突變的常見共突變包括RUNX1（54%）、SRSF2（45%）、DNMT3A（43%）和ASXL1（37%）。77%（249/319）患者先前接受過2次AML治療，其中73%（234/319）接受過強化化療，10%（33/319）接受過造血幹細胞移植。兩組間的基線人口統計學和疾病特徵平衡。具體基線特徵見表1。
表1.兩組患者的基線特徵
生存和療效分析結果
Enasidenib組和CCR組間的OS無顯著差異（HR，0.86；95%CI，0.67-1.10；P=0.23），中位OS分別為6.5和6.2個月，1年預估生存率分別為38%和26%（Δ+11%；95%CI，1-22%）。在改良意向治療人群（mITT）中，Enasidenib組和CCR組中位OS分別為6.9和5.4個月（HR，0.70；95%CI，0.50-0.98；P=0.03）。在意向治療人群（ITT）中，Enasidenib組和CCR組的中位EFS分別為4.9和2.6個月，有統計學意義（HR，0.68；95%CI，0.52-0.91；P=0.008），兩組中位TTF分別為4.9和1.9個月（HR，0.53；95%CI，0.41-0.67；P<.0001）。兩組具體的OS、EFS和TTF數據見表2。
表2.Enasidenib組和CCR組的OS、EFS和TTF數據
整體而言，Enasidenib組的緩解情況優於CRR組；Enasidenib組和CRR組的ORR分別為40.5%和9.9%（優勢比[OR]，6.1；95%CI，3.3-11.1；P<0.001）；兩組CR率分別為23.4%和3.7%（P<0.001）。與CCR組相比，Enasidenib組的血液學改善率更高，分別為42.4%和11.2%（P<0.001）。在所有基線時依賴輸血的患者中，Enasidenib組有31.7%（33/104）患者達到脫離紅細胞輸血依賴（RBC-TI）≥56天，而CCR組僅有9.3%（9/97）的患者達到同樣療效。具體有效性數據見表3。
表3.Enasidenib組和CCR組的緩解數據
安全性結果
Enasidenib組和CCR組安全性可評估的患者分別有157（99.4%）例和141（87.6%）例。Enasidenib組的中位治療持續時間為142天（3-1270天），CCR組為36天（1-1166天）。Enasidenib組和CCR組分別有141例和86例患者出現了治療相關的治療期間不良事件（TEAE）。常見的Enasidenib相關TEAE是噁心、血膽紅素升高和血小板減少症。Enasidenib組和CCR組分別報告了74例（47%）和49例（35%）≥3級治療相關的TEAE。無特殊不良事件報導。
研究結論
該研究數據支持Enasidenib作為伴IDH2突變R/R AML患者的門診口服治療方案。在意向治療人群中，與傳統挽救療法相比，儘管Enasidenib並未顯著改善OS，但Enasidenib在1年生存率、無事件生存期、形態學完全緩解等方面有著更好的臨床獲益。
參考文獻：de Botton S, Montesinos P, Schuh AC, et al. Enasidenib vs conventional care in older patients with late-stage mutant-IDH2 relapsed/refractory AML: a randomized phase 3 trial. Blood. 2023 Jan 12;141(2):156-167. doi: 10.1182/blood.2021014901.
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