導讀：
多發性骨髓瘤（MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，多發於老年人群。近年來，MM領域進展迅速，每月都會有大量學術成果產生。緊跟學術進展是臨床醫生的必修課，但血液科醫生的日常工作忙碌，很難花大量時間將所有進展一一精讀。
「菲凡血液雲課堂——骨髓瘤文獻精讀工作坊」
系列旨在通過對MM領域的優秀文獻精讀，了解MM精準診治的前沿新知，探尋MM的優化診療策略，望為MM臨床實踐提供有價值的參考，改善MM患者的生存及預後。2023年度菲凡血液雲課堂再度起航，本期為您帶來2月精選文章，整理1q獲得/擴增等高危細胞遺傳學異常對接受不同治療方案患者預後的影響的亮點內容，讓我們一睹為快！
01 1q獲得對硼替佐米聯合方案治療MM患者預後的不良影響：一項中國回顧性單中心研究
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36605445/ （IF=5.738）
研究背景：
MM具有遺傳異質性，染色體異常在患者預後中起關鍵作用。修訂版國際分期系統（R-ISS）是目前MM患者的標準風險分層模型，納入了t（4；14）、t（14；16）、del（17p）、血清乳酸脫氫酶（LDH）水平和ISS分期。新藥時代，仍有部分低危患者不可避免地發生疾病進展，考慮可能有某些重要的高危因素被忽視。
1q獲得是MM患者最常見的細胞遺傳學異常之一，迄今為止，其臨床意義仍存爭議，然而大量研究表明，1q異常與疾病早期進展和抗骨髓瘤耐藥性密切相關。該研究旨在闡明1q獲得對以硼替佐米為基礎的聯合方案治療患者的臨床特徵和生存結局的影響。
研究方法：
研究者回顧性分析了258例在浙江大學醫學院附屬第一醫院MM治療中心骨髓移植科接受硼替佐米聯合方案治療的新診斷MM患者的臨床資料，患者中位年齡為62歲。
研究結果：
根據FISH檢測，127例（49.2%）患者在診斷時伴有1q獲得。與不伴1q獲得的患者相比，伴1q獲得患者同時發生del（13q）（26.7% vs 59.8%）和IgH重排（19.1% vs 48%）的頻率更高。
伴和不伴1q獲得患者中位無進展生存期（PFS）分別為22.2個月和41.1個月，3年PFS率分別為35.1%和51.3%，5年PFS率分別為15.3%和26.7%（圖1）。單因素分析顯示，白蛋白、LDH和漿細胞百分比顯著影響PFS。多因素分析顯示，LDH和漿細胞百分比顯著影響伴1q獲得患者的PFS。
圖1 1q獲得對患者PFS影響
伴和不伴1q獲得患者中位總生存期（OS）分別為47.4個月和未達到，3年OS率分別為64.5%和75.1%，5年OS率分別為44.6%和60.0%（圖2）。單因素和多因素分析顯示，年齡、血小板計數和髓外疾病是伴1q獲得患者OS的顯著不良因素。
圖2 1q獲得對患者OS影響
在127例伴1q獲得患者中，73%（93例）同時伴有其它染色體異常。當存在其它染色體異常時，PFS與OS無統計學差異，但PFS有下降趨勢（圖3）。
圖3 1q獲得及其它伴發染色體異常對患者生存的影響
進一步將患者按LDH水平分為三組：陰性（LDH水平正常且不伴1q獲得）、單陽性（LDH水平＞正常上限或伴1q獲得）和雙陽性（LDH水平＞正常上限且伴1q獲得），發現LDH水平和1q獲得對患者生存具有協同不良影響（圖4）。
圖4 1q獲得及LDH水平對患者生存的影響
討論：
1q獲得與較高的腫瘤負荷相關，並與診斷時del（13q）和IgH重排的發生有強相關性。新藥時代，1q獲得仍然顯著影響患者PFS和OS。
1q獲得是骨髓瘤不同階段最重要的染色體改變之一。從意義未明單克隆免疫球蛋白增多症（MGUS）、冒煙型骨髓瘤（SMM）、新診斷MM到復發/難治性MM，1q獲得累積增加，提示1q獲得與疾病進展有關。
02 通過擴展基因分析優化來那度胺維持治療的價值——對Myeloma XI試驗中556例患者的分析
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36564045/ （IF=25.476）
研究背景：
來那度胺是新診斷MM患者接受自體幹細胞移植（ASCT）後進行維持治療的標準藥物。但對個體患者在ASCT後從來那度胺維持治療中獲益的預測仍然具有挑戰性。該研究在Myeloma XI試驗患者中探索了用於預後預測的擴展基因圖譜。
研究方法：
在Myeloma XI試驗中，556例患者在ASCT後被隨機分配至來那度胺維持組或觀察組，並均進行了t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）、del（1p）、1q獲得和del（17p）的基因分析。研究者同時計算了這些風險因素的共存情況。
研究結果：
分析發現，17%的患者為雙打擊MM（伴有≥2個風險標誌物），32%的患者為單打擊MM（伴有1個風險標誌物），51%的患者不伴有風險標誌物。
在接受來那度胺維持治療的患者中，單打擊MM患者的PFS獲益最大，特別是伴有孤立性del（1p）、del（17p）和t（4；14）的患者（圖5A，B，C），與觀察組相比可使進展或死亡風險分別降低約40倍（HR 0.02；95%CI:0.002-0.24；P=0.0012）、10倍（HR 0.1；95%CI:0.02-0.58；P=0.0095）和7倍（HR 0.14；95%CI:0.04-0.45；P=0.0009）。
圖5 不同單打擊MM患者PFS
聯合分析伴有孤立性del（1p）、del（17p）和t（4；14）的患者發現，與觀察組相比，來那度胺維持組的PFS（中位PFS 57.3個月 vs 10.9個月）、下一線治療的PFS（PFS2；中位PFS2 60.5個月 vs 29.7個月）（HR 0.27；95%CI:0.13-0.54；P=0.0002）和OS（中位OS 未達到 vs 70.8個月）（HR 0.41；95%CI:0.18-0.93；P=0.03）均顯著改善（圖6）。
圖6 伴有孤立性del（1p）、del（17p）和t（4；14）患者結局聯合分析
接受來那度胺維持治療的伴有孤立性1q獲得的患者生存無顯著改善（PFS HR 1.5；95%CI:0.9-2.7；P=0.2[圖5D]；OS HR 1.1；95%CI:0.5-2.4；P=0.9）。
雙打擊MM患者可從來那度胺維持治療中有一定獲益，但其總體生存仍然較差（PFS HR 0.55；95%CI:0.34-0.90；P=0.02；OS HR 0.88；95%CI:0.48-1.61；P=0.7）。
討論：
該研究通過擴展基因分析確定了可從來那度胺維持治療中獲益的伴有孤立性del（1p）、del（17p）和t（4；14）的MM患者。
為了識別來那度胺維持高獲益人群和需要新型維持療法的雙打擊患者，應考慮對所有適合移植新診斷MM患者進行診斷時的擴展基因分析。
03 臨床實踐中MM患者的高危細胞遺傳學異常和第2版修訂的國際分期系統（R2-ISS）的臨床相關性
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36692689/ （IF=2.319）
研究背景：
近期，歐洲骨髓瘤網絡（EMN）報告了新的評分系統R2-ISS，納入ISS分期、LDH、t（4；14）、del（17p）和1q獲得/擴增，而未納入t（14；16）。該系統通過累加評分的方法似乎有助於更好地對患者進行分層，評分越高，患者預後越差。
高危細胞遺傳學異常（HRCA）是影響MM預後的關鍵因素。然而，HRCA在常規實踐中的臨床意義尚未完全闡明。
研究方法：
回顧性分析了60例新診斷MM患者的臨床特徵和結局。患者中位年齡為71歲，HRCA包括t（4；14）、t（14；16）、del（17p）和1q獲得/擴增。
通過FISH檢測發現，分別有10例、1例、6例、21例（其中14例伴1q擴增）患者伴有t（4；14）、t（14；16）、del（17p）和1q獲得/擴增，其中10例患者伴有≥2個HRCA。
研究結果：
伴HRCA患者表現出貧血、高β2-微球蛋白和高LDH水平等進行性臨床特徵。在R-ISS和R2-ISS分期方面，伴HRCA患者晚期比例明顯更高。就復發模式而言，症狀性復發在伴HRCA患者中更為常見。
伴0、1和≥2個HRCA患者中位PFS分別為51.7個月、21.4個月和26.1個月，中位OS分別為未達到、60.7個月和46.8個月（圖7）。
圖7 HRCA數量對患者PFS（A）和OS（B）的影響
多因素分析顯示，del（17p）是影響PFS（P=0.025）和OS（P=0.0066）的獨立顯著因素。單因素分析顯示，1q獲得/擴增是PFS（P=0.019）的顯著預後因素。此外，髓外疾病亦是PFS的顯著不良預後因素。
討論：
HRCA，特別是del（17p）和1q獲得/擴增是MM患者的顯著不良預後因素。因此，納入HRCA評分的R2-ISS對預後分層更有意義。
包含1q獲得/擴增在內的多個HRCA共存與臨床實踐中疾病晚期和患者不良預後相關，需探索新型療法以進一步改善伴多個HRCA患者的預後。
細胞遺傳學異常作為預後因素的意義可能與治療類型有關，如以硼替佐米為基礎的誘導治療可克服t（4；14）的不良預後，Isatuximab有望克服1q獲得/擴增的不良預後。
04
總結
1q獲得/擴增是MM患者的獨立不良預後因素，在新藥頻出的時代，仍然顯著影響患者PFS和OS。當1q獲得/擴增與其它細胞遺傳學異常並存時，將進一步加重患者不良預後，亟需探索更為有效的誘導/維持療法。此外，不同細胞遺傳學異常對患者預後的影響與治療方案相關，在診斷時進行細胞遺傳學評估將有助於推動MM個體化治療的發展。
MAT-CN-2303793
編輯：Arya
審校：Moon
排版：Cherry
執行：Moly
聲明：本平台旨在為醫療衛生專業人士傳遞更多醫學信息。本平台發布的內容，不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。如該等信息被用於了解醫學信息以外的目的，本平台不承擔相關責任。本平台對發布的內容，並不代表同意其描述和觀點。若涉及版權問題，煩請權利人與我們聯繫，我們將儘快處理。