一、0期膀胱癌的治療

0期膀胱癌的標準治療方案

0期膀胱腫瘤患者可以通過多種治療治癒，即使新腫瘤形成的趨勢很高。在一系列隨訪至少1年或直至死亡的Ta或T20腫瘤患者中，初始切除後膀胱癌復發的風險為80%。[1] 比復發更令人擔憂的是進展為肌肉侵襲性、局部晚期或轉移性膀胱癌的風險。雖然低級別腫瘤患者很少出現進展，但在高級別癌症患者中很常見。

一項針對 125 名 TaG3 癌症患者隨訪 15 至 20 年的系列報導顯示，39% 進展為更晚期疾病，而 26% 死於尿路上皮癌。相比之下，在23例TaG1腫瘤患者中，沒有一人死亡，5%進展。[2] 復發和進展的危險因素如下：[2-6]

• 高級別疾病。

• 存在原位癌。

• 腫瘤大於3厘米。

• 多發性腫瘤。

• 既往膀胱癌病史。

0期膀胱癌的標準治療方案包括：

1. 經尿道切除術 （TUR） 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療。

2. TUR 與電灼。

3. TUR 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療，然後定期膀胱內滴注卡介苗 （BCG）。

4. TUR 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療，然後進行膀胱內化療。

5. 節段性膀胱切除術（很少指征）。

6. 根治性膀胱切除術（罕見、高度選擇的廣泛或難治性淺表高級別腫瘤患者）。

經尿道切除術 （TUR） 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療

TUR 和電灼是最常見的和 保守的管理形式。仔細監測後續膀胱 腫瘤進展很重要。由於大多數膀胱癌在 TUR 後復發，因此通常在 TUR 後立即進行膀胱內滴注化療。許多隨機對照試驗評估了這種做法，對七項試驗的薈萃分析報告說，單次膀胱內化療使復發機率降低了 39%（比值比，[OR] 0.61;P < .0001）。[7，8]然而，儘管單次滴注化療可降低多發性腫瘤患者的復發率，但大多數患者仍會復發。因此，對於這些患者來說，這種治療本身是不夠的。

一個回顧性系列探討了價值 在第一次 TR 後 2 至 6 周內進行第二次 TUR。[9][證據級別C3]對 38 例 Tis 或 Ta 患者進行了第二次 TUR 檢查 疾病顯示，24 例患者 （1%） 有固有層侵犯 （T8），2 例患者有固有層浸潤 （T9） 患者（<>%）有肌肉侵犯（T<>）。[<>]

此類信息可能會更改 這些患者的明確管理選擇。具有廣泛多灶性復發性疾病和/或其他不良預後特徵的患者需要更多 積極的治療形式。

證據（TUR 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療）：

1. 2004 年對 1 項隨機對照試驗（476，1 名患有 Ta 期或 T7 期膀胱癌的受試者）進行的一項薈萃分析比較了單獨使用 TUR 與 TUR，然後立即膀胱內滴注化療。[<>]

• 單獨TUR的復發率為48%，TUR加膀胱內化療的復發率為37%（OR，0.61;P < .0001）。單個（OR，0.61）或多個（OR，0.44）腫瘤患者的復發風險下降，但65%的多發性腫瘤患者在膀胱內化療後復發。

• 研究的藥物包括表柔比星、絲裂黴素 （MMC）、噻替派和吡柔比星。

隨後的一項多中心隨機對照試驗證實復發風險降低。一項包含 404 名患者的研究報告，TUR 後表柔比星的復發率為 51%，安慰劑在 TUR 後立即的復發率為 63%（P = .04）。然而，在這項研究中，只防止了小的復發，使人對益處的大小產生了疑問。[10]

同樣，另一項多中心隨機對照試驗證實復發風險降低。一項包含 305 名患者的研究將受試者隨機分配到 TUR 後滴注表柔比星與不進一步治療，報告表柔比星組的復發率為 62%，對照組為 77%（P = .016）。[8]

• 表柔比星組復發的風險比為0.56（P = .002）。然而，主要益處見於復發風險較低的患者。在中度或高風險復發患者中，表柔比星組的復發率為81%，而不進行進一步治療組為85%（P=.35）。

TUR 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療，然後定期膀胱內滴注 BCG

膀胱內卡介苗是治療 降低癌症進展風險的選擇，主要用於具有中度或高風險進展的癌症。[6，11-13]一項針對隨機試驗的個體患者薈萃分析比較了膀胱內 BCG 與膀胱內 MMC。薈萃分析報告稱，BCG 的復發風險降低了 32%，但前提是 BCG 治療包括維持期，即定期給予 BCG 至少 1 年（通常是每周 3 次治療的誘導階段，然後每 12 個月進行 14 次每周治療）。[18] 膀胱內化療的耐受性優於膀胱內卡介苗。[70-17]雖然卡介苗可能不會延長瘕病的總生存期，但它似乎 提供約18%的完整響應率，從而減少對 挽救性膀胱切除術。[19] 研究表明，膀胱內卡介苗可延緩腫瘤 復發和腫瘤進展。[<>，<>]

使用噻替帕、MMC、多柔比星或 BCG 進行膀胱內治療最常用於多發性腫瘤或 復發性腫瘤或作為 TR 後高危患者的預防措施。[20-22]

證據（TUR 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療，然後定期膀胱內滴注卡介苗）：

膀胱內化療

1. 三項隨機對照試驗的薈萃分析將單獨 TUR 與 TUR 後膀胱內化療進行比較，報告輔助治療與復發時間的統計學顯著增加有關。[23-25]在生存或預防進展為侵襲性疾病或轉移方面沒有顯示出任何優勢。

膀胱內卡介苗與維持卡介苗治療

1. 發表了對 2 項隨機試驗（820，1 名患有 Ta 或 T12 膀胱癌的受試者）的個體患者薈萃分析，該試驗比較了膀胱內 BCG 與膀胱內 MMC。[<>]

• 在BCG治療包含維持成分的試驗中，與MMC相比，復發風險降低了32%（P < .0001）;與MMC相比，BCG與未給予維持BCG的復發風險增加28%相關。

• 進展或死亡沒有差異。[12]

發表了一項對九項隨機對照試驗（2，410 名受試者）的薈萃分析，該試驗比較了膀胱內 BCG 與 MMC。[26]

• 在中位隨訪7個月時，67.9%的BCG受試者和44.26%的MMC受試者觀察到進展（P = .08）。

• 當分析僅限於BCG組包含維持成分的試驗時，BCG受試者的進展率顯著降低（OR，0.66;95%置信區間，0.47-0.94;P = .02）。

發表了一項薈萃分析，納入了 700 項隨機對照試驗的已發表結果，這些試驗比較了膀胱內 BCG 與膀胱內化療在 11 例膀胱原位癌患者中的效果。[<>]

• 中位隨訪時間為3.6年，47%的BCG組沒有疾病證據，26%的化療組沒有疾病證據。

• BCG在預防復發方面優於MMC，只有當維持BCG是治療的一部分時。

一項對照試驗評估了 384 名隨機分配到誘導膀胱內 BCG 或誘導膀胱內 BCG 組，然後進行維持膀胱內 BCG 組的患者。[27]

• 無維持BCG的中位無復發生存期為36個月，維持組為77個月（P < .0001）。誘導組疾病惡化的風險（進展為T2或更嚴重的疾病，使用膀胱切除術，全身化療或放療）在誘導組中大於維持組（P=.04）。

• 誘導組的5年總生存率為78%，而維持組為83%，但這種差異無統計學意義。

卡介苗與顯著毒性風險有關，包括卡介苗敗血症導致的罕見死亡。與MMC相比，BCG產生更多的局部毒性（BCG為44%，MMC為30%）和全身副作用（BCG為19%，MMC為12%）。由於擔心副作用和毒性，BCG通常不用於進展為晚期疾病風險低的患者。[6，26]

節段性膀胱切除術（很少有指征）

節段性膀胱切除術很少有指征。[22] 它是 僅適用於少數患者，因為 膀胱癌累及膀胱黏膜的多個區域，並且 發生在無法節段切除的區域。此外，膀胱切除術（無論是節段性還是根治性）通常不適用於 T0 膀胱癌（參見下文根治性膀胱切除術）。[28，29]

根治性膀胱切除術（罕見、高度精選的廣泛或難治性淺表高級別腫瘤患者）

根治性膀胱切除術用於廣泛或難治性的特定患者 淺表腫瘤，[2，30，31]基於高達20%的Tis患者將死於膀胱癌的報告。然而，膀胱切除術（無論是節段性還是根治性）通常不適用於 Ta 或 Tis 膀胱癌患者。對於進展風險高的患者，通常是 BCG 膀胱內治療後復發性高級別腫瘤並伴有原位癌的患者，應考慮行根治性膀胱切除術。[32-35]

目前的臨床試驗

使用我們的高級臨床試驗搜索來查找NCI支持的癌症臨床試驗，這些試驗現在正在招募患者。檢索範圍可以通過試驗地點、治療類型、藥物名稱和其他標準來縮小。還提供有關臨床試驗的一般信息。

二、I期膀胱癌的治療

I期膀胱癌的標準治療方案

I期膀胱腫瘤患者不太可能死於膀胱癌，但新腫瘤形成的趨勢很高。在一系列隨訪至少1年或直至死亡的Ta或T20腫瘤患者中，初始切除後膀胱復發的風險為80%。[1] 比復發更令人擔憂的是進展為肌肉侵襲性、局部晚期或轉移性膀胱癌的風險。雖然低級別腫瘤的進展很少見，但在高級別癌症中很常見。

一項針對 125 名 TaG3 癌症患者隨訪 15 至 20 年的系列報導顯示，39% 進展為更晚期的疾病，而 26% 死於尿路上皮癌。相比之下，在23例TaG1腫瘤患者中，沒有一人死亡，5%進展。[2] 復發和進展的危險因素包括：[2-6]

• 高級別疾病。

• 存在原位癌。

• 腫瘤大於3厘米。

• 多發性腫瘤。

• 既往膀胱癌病史。

I期膀胱癌的標準治療方案包括：

1. 經尿道切除術 （TUR） 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療。

2. TUR 與電灼。

3. TUR 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療，然後定期膀胱內滴注卡介苗 （BCG）。

4. TUR 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療，然後進行膀胱內化療。

5. 節段性膀胱切除術（很少指征）。

6. 根治性膀胱切除術（適用於廣泛或難治性淺表腫瘤的特定患者）。

TUR 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療

TUR和電灼是最常見和保守的管理形式。仔細監測隨後的膀胱腫瘤進展很重要。由於大多數膀胱癌在 TUR 後復發，因此在 TUR 後立即膀胱內滴注化療被廣泛使用。許多隨機對照試驗評估了這種做法，對七項試驗的薈萃分析報告，單次膀胱內化療使復發機率降低了 39%（比值比 [OR]，0.61;P < .0001）。[7，8]

帶電灼的 TUR

通過 TUR 對膀胱癌進行分期取決於浸潤程度。為了評估癌症是否已經侵入肌肉，切除的組織中必須存在固有肌層。雖然如果第一次 TR 切除的組織中不存在固有肌層，通常認為 T1 和高級別非浸潤性膀胱癌必須重複 TUR，但許多專家建議在第一次 TUR 後 2 至 6 周內常規進行第二次 TUR，以確認分期並實現更徹底的切除。這樣做的理由來自許多發現，包括以下內容：

• TUR 後局部復發的風險很高。

• 當進行重複TUR時，通常會發現殘留癌症。

• 有時發現更晚期的癌症伴有重複的 TUR。

• 接受根治性膀胱切除術治療非肌層浸潤性膀胱癌的患者在檢查膀胱切除術標本時，通常發現患有 T2 或更嚴重的疾病。

• 大量高級別非肌肉浸潤性膀胱癌患者隨後死於該病。

證據（常規重複 TUR）：

1. 一項對來自 2 多個不同機構的 400，60 多名患者的綜述報告，TUR 後 3 個月的復發率約為 14%-20%，而文獻綜述報告說，在接受第二次 TR 治療 Ta 至 T10 癌症的患者中，高達 1% 的患者分期為 T2。[9] 當初始 TUR 組織中不存在固有肌層時，上演為 T2 的可能性要高得多。[10]

2. 一項回顧性系列研究納入了 38 例接受第二次 TUR 的 Tis 或 Ta 病患者，發現 24 例患者 （1%） 有固有層浸潤 （T8），2 例患者 （11%） 有肌肉浸潤 （T<>）。[<>]

3. 另一家機構的後續研究報告稱，在接受第二次 TR 的 214 名 Ta 至 T1 癌症患者中，27% 的 Ta 和 37% 的 T1 患者檢測到殘留癌症。[12]

4. 對其他已發表論文的回顧報告，27%至62%的病例中存在殘留腫瘤，並且在至少1名受試者的病例系列研究中發現了10%至50%的肌肉浸潤性疾病。[10]

重複 TUR 尚未被證明可以降低復發率或延長生存期，但有明確的理由尋求準確的分期信息作為治療決策的基礎。這些信息可能會改變患者的最終管理選擇，並確定更有可能從更積極的治療中受益的患者。

TUR 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療，然後定期膀胱內滴注 BCG

膀胱內卡介苗是治療 降低癌症進展風險的選擇，主要用於具有中度或高風險進展的癌症。[6，13-15]一項比較膀胱內 BCG 與膀胱內絲裂黴素 （MMC） 的隨機試驗的個體患者薈萃分析報告稱，BCG 的復發風險降低了 32%，但前提是 BCG 治療包括維持期，即定期給予 BCG 至少 1 年（通常為誘導階段，每周 3 次治療，然後每 14 個月進行 16 次每周治療）。[20] 膀胱內化療的耐受性優於膀胱內卡介苗。[70-19]雖然卡介苗可能不會延長瘕病的總生存期，但它似乎 提供約20%的完整響應率，從而減少對 挽救性膀胱切除術。[21] 研究表明，膀胱內卡介苗可延緩腫瘤 復發和腫瘤進展。[<>，<>]

證據（經尿道切除術後立即膀胱內化療）：

1. 2004 年對 1 項隨機對照試驗（476，1 名 Ta 或 T7 型膀胱癌患者）進行的薈萃分析比較了單獨使用 TUR 與 TUR，然後立即膀胱內滴注化療。[<>]

• 單獨使用TUR的復發率為48%，TUR加膀胱內化療的復發率為37%（OR，0.61;P < .0001）。單個（OR，0.61）或多個（OR，0.44）腫瘤患者的復發風險下降，但65%的多發性腫瘤患者在膀胱內化療後復發。

• 研究的藥物包括表柔比星、MMC、噻替派和吡柔比星。[7]

隨後的一項多中心、隨機、對照試驗證實復發風險降低。一項包含 404 名患者的研究報告，TUR 後表柔比星的復發率為 51%，安慰劑在 TUR 後立即的復發率為 63%（P = .04）。然而，在這項研究中，只防止了小的復發，使人對益處的大小產生了疑問。[22]

同樣，另一項多中心、隨機、對照試驗證實了復發風險的降低。一項包含 305 名患者的研究隨機分配受試者在 TUR 後滴注表柔比星或不再治療，報告表柔比星組的復發率為 62%，而對照組為 77%（P = .016）。[8]

• 表柔比星組復發的風險比為0.56（P = .002）。然而，主要益處見於復發風險較低的患者。在中度或高風險復發患者中，表柔比星組的復發率為81%，而不進行進一步治療組為85%（P=.35）。

證據（膀胱內卡介苗聯合維持性卡介苗治療）：

1. 發表了對 2 項隨機試驗（820，1 名患有 Ta 或 T14 膀胱癌的受試者）的個體患者薈萃分析，該試驗比較了膀胱內 BCG 與膀胱內 MMC。[<>]

• 在BCG治療包含維持成分的試驗中，與MMC相比，復發風險降低了32%（P < .0001）;與MMC相比，不給予維持性BCG時，BCG與復發風險增加28%相關。

• 進展或死亡沒有差異。

發表了一項針對 2 項隨機對照試驗（410，23 名受試者）的薈萃分析，該試驗比較了膀胱內 BCG 與 MMC。[<>]

• 在中位隨訪7個月時，67.9%的BCG受試者和44.26%的MMC受試者觀察到進展（P = .08）。

• 當分析僅限於BCG組包含維持成分的試驗時，BCG受試者的進展率顯著降低（OR，0.66;95%置信區間，0.47-0.94;P = .02）。

發表了一項薈萃分析，對 700 項隨機對照試驗的已發表結果進行了薈萃分析，這些試驗比較了膀胱內 BCG 與膀胱內化療在 13 例膀胱原位癌患者中的效果。[<>]

• 中位隨訪時間為3.6年，47%的BCG組沒有疾病證據，26%的化療組沒有疾病證據。

• 在這項薈萃分析中，BCG在預防復發方面優於MMC，只有當維持BCG是治療的一部分時。

一項對照試驗評估了 384 名隨機分配到誘導膀胱內 BCG 或誘導膀胱內 BCG 組，然後進行維持膀胱內 BCG 組的患者。[24]

• 無維持BCG的中位無復發生存期為36個月，維持組為77個月（P < .0001）。誘導組疾病惡化的風險（進展為T2或更嚴重的疾病，使用膀胱切除術，全身化療或放療）在誘導組中大於維持組（P=.04）。

• 誘導組的5年總生存率為78%，而維持組為83%，但這種差異無統計學意義。

卡介苗與顯著毒性風險有關，包括卡介苗敗血症導致的罕見死亡。與MMC相比，BCG產生更多的局部毒性（BCG為44%，MMC為30%）和全身副作用（BCG為19%，MMC為12%）。由於擔心副作用和毒性，BCG 通常不用於進展為更晚期疾病風險較低的患者。[6，23]

證據（膀胱內BCG的兩個療程）：

1. 可能需要兩次非連續的 6 周 BCG 療程才能獲得最佳反應。[25] 在 1 周 BCG 療程後進行 3 個月評估的 T6 腫瘤患者和在第二個 6 周 BCG 療程後持續存在的 Tis 患者發生肌肉浸潤性疾病的可能性很高，應考慮進行膀胱切除術。[18，25，26]

TUR 伴電灼，術後立即滴注膀胱內化療，然後膀胱內化療

噻替帕、絲裂黴素、多柔比星或卡介苗的膀胱內治療最常用於多發性腫瘤或復發性腫瘤患者，或作為 TR 後高危患者的預防措施。[27，28]

證據（膀胱內化療）：

1. 三項隨機對照試驗的薈萃分析將單獨 TUR 與 TUR 後膀胱內化療進行比較，報告輔助治療與復發時間的統計學顯著增加有關。在生存或預防進展為侵襲性疾病或轉移方面沒有顯示出任何優勢。[29-31]

• 一項對八項研究的分析共涉及 1，609 名患者，報告稱膀胱內化療可將 1 年復發風險降低 38%，70 年復發風險降低多達 3%，具體取決於使用的藥物。[30]

• 另一項對共招募 11，3 名患者的 703 項研究的分析報告稱，44 年復發率降低了 1%。[30]

• 一項針對 2，535 名患者參加六項不同隨機對照試驗的早期研究報告稱，復發風險降低，但在進展為更晚期疾病或生存期的風險方面沒有顯著益處。[29]

節段性膀胱切除術（很少有指征）

節段性膀胱切除術很少有指征。[32] 它僅適用於少數患者，因為膀胱癌傾向於累及膀胱黏膜的多個區域，並且發生在無法節段切除的區域。此外，膀胱切除術（無論是節段性還是根治性）通常不適用於 T0 膀胱癌患者。[33，34]

廣泛或難治性淺表腫瘤特定患者的根治性膀胱切除術

根治性膀胱切除術用於廣泛或難治性淺表腫瘤的特定患者。[35-43]對於進展風險高的患者，通常是 BCG 膀胱內治療後復發性高級別腫瘤並伴有原位癌的患者，應考慮行根治性膀胱切除術。其他危險因素包括多個腫瘤和大於 3 cm 的腫瘤。

某些非肌層浸潤性膀胱癌患者面臨癌症進展和死亡的巨大風險。

證據（根治性膀胱切除術）：

1. 一項針對 307 年代參加膀胱內 BCG 研究的 1980 名患者的分析報告稱，在 85 名 T1 復發患者中，有 60 名至少進展為 II 期疾病。T1 復發五年後，71% 的患者病情進展，48% 的患者死於癌症。[44]

2. 相比之下，在589年至1992年間接受BCG治療的2004名患者中，65例T120復發患者中有1例接受了立即膀胱切除術。在所有T1復發患者中，28%進展為更晚期疾病，31%死於癌症。雖然這些數據證實，膀胱內卡介苗後復發性癌症的患者面臨死於疾病的巨大風險，但它們並沒有提供強有力的證據表明立即膀胱切除術可以降低死亡或進展的風險。[44]

目前的臨床試驗

使用我們的高級臨床試驗搜索來查找NCI支持的癌症臨床試驗，這些試驗現在正在招募患者。檢索範圍可以通過試驗地點、治療類型、藥物名稱和其他標準來縮小。還提供有關臨床試驗的一般信息。

三、II期和III期膀胱癌的治療

II期和III期膀胱癌的標準治療方案

II期膀胱癌和III期膀胱癌的標準治療方案包括：

1. 根治性膀胱切除術。

2. 新輔助聯合化療，然後進行根治性膀胱切除術。

3. 根治性膀胱切除術，然後進行輔助化療或免疫治療。

4. 外照射放療 （EBRT） 聯合或不聯合化療。

5. 節段性膀胱切除術（在特定患者中）。

6. 經尿道切除術 （TUR） 伴電灼（在特定患者中）。

肌肉浸潤性膀胱癌最常見的治療方法是根治性膀胱切除術和放射治療。隨機對照試驗沒有強有力的證據來確定手術或放療是否更有效。有強有力的證據表明，這兩種療法與化療聯合使用時都會更有效。支持其有效性的最高證據的治療方法是根治性膀胱切除術，先進行基於順鉑的多藥化療和放療聯合化療。

根治性膀胱切除術

根治性膀胱切除術是 II 期和 III 期膀胱癌的標準治療選擇，如果在之前進行基於順鉑的多藥化療，其延長生存期的有效性就會提高。[1-4]根治性膀胱切除術伴有盆腔淋巴結清掃術，包括切除男性膀胱、膀胱周圍組織、前列腺和精囊，女性切除子宮、輸卵管、卵巢、陰道前壁和尿道。[5 -8] 根治性膀胱切除術後結局的研究表明，切除更多而不是更少淋巴結的患者的生存率更高;這是否代表切除額外淋巴結或分期遷移的治療益處尚不清楚。[9] 沒有隨機對照試驗評估在這種情況下淋巴結清掃術的治療益處。

根治性膀胱切除術是一項重大手術，在卓越中心進行的圍手術期死亡率為 2%-3%。[6-8]術後併發症包括腸梗阻。大多數男性在根治性膀胱切除術後出現勃起功能障礙;手術後的性功能障礙在女性中也很常見。[10-12]

一項針對 27 名接受根治性膀胱切除術的女性的研究報告，45% 的患者性高潮能力下降，41 名女性的潤滑能力下降，37% 的女性下降，22% 的女性下降。只有不到一半的人能夠成功進行陰道，大多數人報告說手術後對性生活的滿意度下降。[12] 研究表明，一些男性可以進行保留性功能的根治性膀胱切除術。此外，新形式的尿路改道可以消除對外部尿路矯治器的需求。[13-16]

在單一機構的回顧性分析中，發現總體健康狀況良好的老年患者（≥70 歲）在根治性膀胱切除術後的臨床和功能結果與年輕患者相似。[17]

然而，根治性膀胱切除術後，肌肉浸潤性疾病患者仍然存在大約 30%-40% 的復發風險，即使在卓越中心也是如此。[6-8]據報導，五年總生存率 （OS） 為 50% 至 60%，但這些比率因癌症分期而異。[4] 在一項前瞻性隨機試驗中，與單獨根治性膀胱切除術相比，在根治性膀胱切除術中增加術前放療並沒有帶來任何生存優勢。[18]

新輔助聯合化療後進行根治性膀胱切除術

由於膀胱癌通常伴有遠處轉移而復發，因此在膀胱切除術之前或之後進行全身化療已被評估為改善結局的一種手段。膀胱切除術前進行化療（即新輔助化療）可能優於術後治療，因為化療後腫瘤分期降低可能會增強可切除性;隱匿性轉移性疾病可儘早治療;化療的耐受性可能更好。目前，支持術前化療的證據比支持術後化療的證據要強得多。

證據（新輔助聯合化療後根治性膀胱切除術）：

1. 由醫學研究委員會和歐洲癌症研究與治療組織進行的一項術前化療對照試驗隨機分配了 976 名局部晚期（T3 或 T4a）或高級別肌浸潤性 （T2） 膀胱癌患者，在接受三個周期的新輔助順鉑、長春花鹼和甲氨蝶呤之前立即接受確定性治療或確定性治療。[19，20]在這項研究中，確定性治療包括根治性膀胱切除術（n = 428），放射治療（n = 403）或術前放射治療後根治性膀胱切除術（n = 66）。

• 在仍然存活的患者的中位隨訪時間為8.0年時，隨機分配接受新輔助化療的組OS顯著更高（風險比[HR]，0.84;95%置信區間[CI]，0.72-0.99;P = .037）。與單獨使用確定性治療相比，新輔助化療的生存獲益使 6 年（3% vs 56%）、50 年（5% vs 49%）和 43 年（10% vs 36%）存活的可能性絕對增加 30%。[注二][證據等級A20]

西南腫瘤學組進行的一項隨機研究比較了 317 例 T2 期至 T4a 期膀胱癌患者在膀胱切除術前與單獨膀胱切除術之間給予新輔助順鉑、甲氨蝶呤、長春鹼和多柔比星的三個周期。[21]

• 研究表明，接受新輔助化療組的5年生存率為57%，單獨接受膀胱切除術治療組的43年生存率為06%，這是邊緣統計學意義的差異（分層對數秩檢驗的雙側P值= .<>）。

• 沒有死亡與新輔助化療相關，接受立即手術的患者和接受術前化療的患者術後併發症的發生率或嚴重程度沒有差異。82%的術前化療患者和81%的單獨膀胱切除術患者按計劃進行膀胱切除術。這項研究提供的證據表明，術前化療不會阻止患者接受膀胱切除術，也不會增加圍手術期併發症的風險。

• 接受新輔助化療的患者中有85%在手術時有病理完全緩解，5%達到病理完全緩解的患者在<>歲時存活。

一項針對 2 項新輔助化療隨機試驗的薈萃分析（包括 688，13 例患者的更新數據）顯示，基於順鉑的聯合化療與死亡風險顯著降低 5% 相關，並使 45 年生存率從 50% 提高到 016%（P = .2）。在meta分析中，新輔助單藥順鉑與任何生存獲益無關。[<>]

隨後的薈萃分析評估了幾乎相同的數據（11項隨機對照試驗共招募了2，605名患者），並得出了相似的結論。當分析僅限於使用基於順鉑的多藥化療的6項試驗時，與單獨膀胱切除術相比，新輔助化療在5年OS率方面有5.56%的絕對獲益（5.50%對006%;P = .4）。[<>]

納入這些研究的大多數患者接受順鉑、甲氨蝶呤和長春花鹼聯合或不聯合多柔比星。目前尚不清楚順鉑加吉西他濱的雙聯方案在術前給藥時是否有任何益處，也沒有任何證據表明基於卡鉑的化療方案有益。

基於這些發現，術前基於順鉑的聯合化療，然後根治性膀胱切除術是適合化療且優先考慮最大化生存率的肌層浸潤性膀胱癌患者的標準治療選擇。

根治性膀胱切除術，然後進行輔助化療或免疫治療

輔助化療

許多試驗已經研究了根治性膀胱切除術後給予化療是否可以改善無進展生存期（PFS）和OS。儘管一些試驗顯示術後順鉑化療對PFS有益，但這些試驗往往規模較小且把握度不足，並且沒有試驗證明對OS有說服力的益處。

證據（輔助化療）：

1. 一項系統評價和薈萃分析評估了 945 項隨機對照試驗，納入了 22 名患者。使用了各種不同的基於順鉑的化療方案。[注二][證據等級A2]

• 該分析報告了接受輔助化療的患者顯著的OS獲益（HR，0.77;95%CI，0.49-0.99）。

• 無病生存期（DFS）獲益相似（HR，0.66;95%CI，0.45-0.91）。

輔助免疫治療

證據（輔助免疫治療）：

1. 一項隨機對照試驗在 709 例接受根治性膀胱切除術的病理性 T3、T4 或淋巴結陽性肌肉浸潤性尿路上皮癌患者中比較了納武利尤單抗與安慰劑。值得注意的是，該試驗中的患者要麼接受了術前基於順鉑的化療，要麼拒絕術後基於順鉑的化療，要麼被認為不適合基於順鉑的化療。[注二三][證據級別B23]

• 當中位隨訪20個月時，OS沒有差異。

• 據報導，PD-L1表達高的患者DFS（主要終點）存在顯著差異。納武利尤單抗組的中位DFS為20.8個月（95%CI，16.5-27.6），安慰劑組為10.8個月（95%CI，8.3-13.9）。接受納武利尤單抗治療的患者的6個月DFS率為74.9%，接受安慰劑的患者為60.3%（HR，0.70;98%CI，0.55-0.90）。然而，對於PD-L1表達低（<1%）的患者沒有顯著益處。

• 納武利尤單抗組3.42%的患者和安慰劑組7.36%的患者出現8級或更高的不良事件。納武利尤單抗組有17.9%的患者和安慰劑組7.2%的患者出現高級別治療相關不良事件。最常見的不良事件是瘙癢、疲勞和腹瀉，而最常見的高級別不良事件是脂肪酶或澱粉酶升高、腹瀉、結腸炎和肺炎。納武利尤單抗組的兩名患者死於肺炎，一名患者死於腸穿孔。

• 作業系統（輔助端點）的數據不成熟。

EBRT 聯合或不聯合化療

確定性放療是一種標準選擇，可使 5 年生存率達到約 30%-40%。[24] 當同時進行放射治療和化療時，效果更好。然而，雖然在放療中加用化療已被證明可以降低局部復發率，但尚未證明它可以增加生存率、降低死亡率或改善生活質量。

大多數使用聯合化療和放療的膀胱保留方案都遵循相對複雜的算法。在膀胱腫瘤的初始期TUR之後，患者接受重複的TUR，以最大限度地切除腫瘤。然後對患者進行同步放化療，劑量約為 40 Gy，然後重複膀胱鏡檢查和活檢以評估殘留癌症。如果通過組織病理學檢測到殘留癌症，則判斷放化療失敗，建議患者接受根治性膀胱切除術。如果 40 Gy 處的活檢是良性的，則放化療完成至約 65 Gy 的劑量。

通過確定性放療，孤立病變且無原位癌或腎積水的患者效果最佳

放療後，大約 50% 的患者在治療期間出現排尿困難和尿頻，治療後數周消退，15% 的患者報告腸道急性毒性作用。

尚未進行直接比較保留膀胱放化療方法與根治性膀胱切除術的隨機試驗;因此，這兩種治療方法的相對有效性是未知的。

證據（EBRT 聯合或不聯合化療）：

TUR 後進行放化療

1. 一項多中心 III 期試驗將 360 名肌肉浸潤性膀胱癌患者隨機分配到使用氟尿嘧啶和絲裂黴素進行同步化療的放療組。[24]

• 放化療組的兩年局部區域DFS更高（67% vs 54%;人力資源，0.68;95% 置信區間，0.48–0.96;P = .03）。放化療組的5年OS率為48%，放療組為35%，但差異無統計學意義（P=.16）。

同樣，使用其他化療方案（例如單獨使用順鉑或聯合氟尿嘧啶）的同步放化療報告了 5%-50% 的患者 60 年 OS 率為 40%-45%，25%-<>% 的患者膀胱完整生存率，這一數字高於單獨放療研究中通常報告的數值。[<>]

TUR 後進行放化療

1. 在一些非隨機研究中，接受膀胱保留治療（即，儘可能多的腫瘤初始 TUR，然後同時進行放化療）的患者中有 50% 或更多在 5 歲時存活，其中 75% 的倖存者膀胱完整。[26-28]

放射治療和化療

1. 一項隨機對照試驗將 99 名膀胱 T2 至 T4b 尿路上皮癌患者隨機分配到放射治療組，聯合或不聯合三個 14 天周期的順鉑 （100 mg/m）2在第 1 天）。患者及其醫生選擇放射治療是確定性的還是作為膀胱切除術前治療進行的。盆腔復發率降低（多變量回歸模型HR，0.50;90%CI，0.29-0.86;P = .036），但遠處轉移或OS的發生沒有差異。接受確定性放療和膀胱切除術前放療的患者盆腔復發的減少相似。[29]

新輔助化療後放化療

1. 在一項 III 期研究 （RTOG-8903） 中，放射治療腫瘤學小組評估了在同時使用順鉑和放療之前添加兩個周期的新輔助甲氨蝶呤、順鉑和長春鹼的潛在益處。與單獨放化療相比，新輔助化療與血液學毒性作用增加有關，並且在反應率、無遠處轉移或OS方面沒有改善。[30]

節段性膀胱切除術（特定患者）

節段性膀胱切除術僅適用於非常選定的患者。[1] 沒有比較節段性膀胱切除術與根治性膀胱切除術的隨機對照試驗。只有尿道腺癌患者才常規接受節段性膀胱切除術治療。這些腫瘤通常是發生在膀胱圓頂的粘液性腺癌，通過膀胱圓頂和臍部殘餘物（包括臍帶）的整體切除術進行治療。[31-34]

TUR 伴電灼（在特定患者中）

在一些患者中，II期膀胱癌可以通過TR控制，但更積極的治療形式通常由復發性腫瘤或腫瘤的大尺寸，多病灶或未分化分級決定。

目前的臨床試驗

使用我們的高級臨床試驗搜索來查找NCI支持的癌症臨床試驗，這些試驗現在正在招募患者。檢索範圍可以通過試驗地點、治療類型、藥物名稱和其他標準來縮小。還提供有關臨床試驗的一般信息。

四、

IV期膀胱癌的標準治療方案

T4b、N0、M0 病患者的標準治療選擇

T4b、N0、M0 病患者的治療選擇包括：

1. 單獨化療。

2. 根治性膀胱切除術。

3. 根治性膀胱切除術，然後進行化療。

4. 單獨根治性膀胱切除術。

5. 外照射放療 （EBRT） 聯合或不聯合化療。

6. 尿改道或膀胱切除術以緩解症狀。

單獨化療

基於順鉑的聯合化療方案是 IV 期膀胱癌的標準治療方案。[2-6]在隨機對照試驗中，唯一被證明可以延長生存期的化療方案是甲氨蝶呤、長春花鹼、多柔比星和順鉑 （MVAC）;高劑量MVAC;以及順鉑、甲氨蝶呤和長春花鹼 （CMV）。在一項隨機對照試驗中，將吉西他濱加順鉑（GC）與MVAC進行了比較，報告了緩解率或生存率的差異。值得注意的是，體能狀態良好且僅有淋巴結疾病的患者在MVAC或GC下實現持久完全緩解的比率較低但顯著。例如，在比較MVAC與GC的大型隨機對照試驗中，僅淋巴結疾病患者的5年總生存率（OS）為20.9%。[7]

一項隨機對照試驗從未證明單藥順鉑和不包括順鉑的多藥方案可提高生存率。對於不適合使用基於順鉑的多藥化療方案的患者，尚無可延長生存期的方案;然而，許多方案已顯示出放射學上可測量的反應。

這些藥物包括卡鉑加紫杉醇、[8]卡鉑加吉西他濱、[9-11]紫杉醇加吉西他濱、[12-14]單藥吉西他濱[15，16]和單藥紫杉醇。[17-19]卡鉑、甲氨蝶呤和長春花鹼的方案;卡鉑、表柔比星、甲氨蝶呤和長春花鹼;紫杉醇、吉西他濱和卡鉑已被研究，但未被廣泛使用。[20-23]

證據（單獨化療）：

1. 一項隨機對照試驗在 220 名患者中比較了 MVAC 與多西他賽加順鉑，結果顯示 MVAC 與更長的 OS 相關（中位生存期分別為 14.2 個月和 9.3 個月;P = .026）。[24]

2. 一項將 MVAC 與順鉑、環磷醯胺和多柔比星進行比較的隨機試驗顯示，緩解率和中位生存率有所改善（48 周 vs 36 周;P = .003）與MVAC方案。[25]

3. 一項比較MVAC與單藥順鉑治療晚期膀胱癌的隨機試驗結果也顯示，MVAC在緩解率和中位生存期方面均有顯著優勢（分別為12.5個月 vs 8.2個月;P = .002）。[26]

4. 一項多中心隨機對照試驗在 214 名患者中比較了 CMV 與甲氨蝶呤加長春花鹼（不含順鉑）。死亡的相對風險為0.68（95%置信區間[CI]，0.51–0.90;P = .0065）贊成CMV。CMV組的中位生存期為7個月，甲氨蝶呤加長春花鹼組的中位生存期為4.5個月。[27]

5. 歐洲癌症研究和治療組織 （EORTC） 進行了另一項隨機試驗，研究了 263 名晚期膀胱癌患者，並評估了每 2 周使用粒細胞集落刺激因子 （G-CSF） 的高劑量強度 MVAC 方案與每 4 周給藥一次的經典 MVAC 方案的療效。[28]

• 儘管在中位隨訪3.2年時OS無顯著差異（風險比[HR]，0.80;95%CI，0.60-1.06;P = .122），中位隨訪7.3年的更新報告顯示，高劑量強度MVAC方案與OS改善相關（HR，0.76;95%CI，0.58-0.99;P = .042），5 年生存率為 22%，而接受經典 MVAC 方案治療的患者為 14%。

• 高劑量強度MVAC方案也與更高的緩解率相關（72% vs 58%;P = .016），改善了中位無進展生存期（PFS）（9.5個月 vs 8.1個月;P = .017），中性粒細胞減少性發熱減少（10% vs 26%;P < .001），儘管只有 19% 接受經典 MVAC 方案治療的患者接受了 G-CSF。[注二八][證據等級A28]基線預後因素的不平衡（即，在隨機分配到高劑量MVAC方案的1例患者中發現內臟轉移，在37例被分配到經典MVAC方案的患者中發現內臟轉移）可能是這些結果的部分原因。

吉西他濱加順鉑。

• 在一項多中心、隨機、III 期試驗中，在 405 名晚期或轉移性膀胱癌患者中比較了 GC 與 MVAC 方案，GC 產生了反應率、進展時間和 OS（HR，1.04;95% CI，0.82-1.32;P = .75）與MVAC相似，但GC具有更好的安全性，並且比MVAC耐受性更好。

• 雖然這項研究並非旨在顯示兩種方案的等效性，但GC的相似療效和降低的毒性作用使其成為可能無法耐受MVAC方案的患者的合理選擇。[注二九][證據等級A29]

根治性膀胱切除術

IV 期疾病患者累及盆腔器官直接延伸或轉移至區域淋巴結，可行根治性膀胱切除術聯合盆腔淋巴結清掃術。[30-32] 膀胱切除術期間淋巴結清掃的程度存在爭議[30]，因為沒有前瞻性試驗的數據表明淋巴結清掃術的結局有所改善。由於T4b腫瘤通常不能完全切除，並且淋巴結轉移通常預示著遠處微轉移，因此局部晚期膀胱癌患者通常在手術前接受化療，目的是促進切除和消除微轉移性疾病。儘管有數據支持術前化療治療臨床II期和III期疾病，但IV期疾病患者被排除在大多數研究其作用或術前化療的臨床試驗之外。

外照射放療 （EBRT） 聯合或不聯合化療

確定性放療聯合或不聯合化療，主要在局部晚期 （T2–T4） 疾病患者中進行評估，似乎對局部淋巴結轉移患者的治癒潛力很小。[33，34]有淋巴結轉移證據的患者通常被排除在放療的 III 期試驗之外。[35，36]

尿改道或膀胱切除術以緩解緩解

對於化療的候選者，不僅為了緩解泌尿系統症狀，而且為了保留腎功能，可能需要尿改道。

任何 T、任何 N、M1 疾病患者的標準治療選擇

任何 T、任何 N、M1 疾病的患者的標準治療選擇包括：

1. 單獨化療或作為局部治療的輔助治療。

2. 免疫療法。

3. 用於姑息治療的 EBRT。

4. 尿改道或膀胱切除術以緩解症狀。

單獨化療或作為局部治療的輔助治療

基於順鉑的聯合化療方案是能夠耐受 IV 期膀胱癌的患者一線治療的標準治療。[2-6]在隨機對照試驗中，唯一被證明可以延長生存期的化療方案是MVAC、劑量密集MVAC和CMV。在一項隨機對照試驗中，將GC與MVAC進行了比較，兩種方案均未與緩解率或生存率的統計學顯著差異相關。這兩種方案通常被認為是等效的，但從未在非劣效性試驗中進行比較。值得注意的是，體能狀態良好且僅有淋巴結疾病的患者在MVAC或GC下實現持久完全緩解的比率較低但顯著。例如，在比較MVAC與GC的大型隨機對照試驗中，僅淋巴結疾病患者的5年OS為20.9%。[7] 在一項隨機對照試驗中比較了劑量密集 MVAC 和標準劑量 MVAC，劑量密集 MVAC 與更長的生存期有關。

一項隨機對照試驗從未證明單藥順鉑和不包括順鉑的多藥方案可提高生存率。對於不適合使用基於順鉑的多藥化療方案的患者，尚無可延長生存期的方案;然而，許多方案已顯示出放射學上可測量的反應。

這些藥物包括卡鉑加紫杉醇、[8]卡鉑加吉西他濱、[9-11]紫杉醇加吉西他濱、[12-14]單藥吉西他濱[15，16]和單藥紫杉醇。[17-19]卡鉑、甲氨蝶呤和長春鹼的方案;卡鉑、表柔比星、甲氨蝶呤和長春花鹼;紫杉醇、吉西他濱和卡鉑已被研究，但未被廣泛使用。[20-23]

正在進行的研究正在評估新的化療組合。

證據（化療）：

1. 一項將 MVAC 與順鉑、環磷醯胺和多柔比星進行比較的前瞻性隨機試驗顯示，緩解率提高，中位生存期延長（48 周 vs 36 周;P = .003）與MVAC方案。[25]

2. 一項比較MVAC與單藥順鉑治療晚期膀胱癌的隨機試驗結果也顯示，MVAC在緩解率和中位生存期方面均有顯著優勢（分別為12.5個月 vs 8.2個月;P = .002）。[26]

3. 一項多中心、隨機、對照試驗在 214 名患者中比較了 CMV 與甲氨蝶呤加長春花鹼而不使用順鉑。死亡的相對風險為0.68（95%CI，0.51-0.90;P = .0065）贊成CMV。CMV組的中位生存期為7個月，而甲氨蝶呤加長春花鹼組的中位生存期為4.5個月。[27]

4. EORTC 進行了另一項隨機試驗，研究了 263 名晚期膀胱癌患者，並評估了每 2 周給予一次高劑量強度 MVAC 方案與每 4 周給予一次的經典 MVAC 方案的療效。[28]

• 儘管在中位隨訪3.2年時OS無顯著差異（HR，0.80;95%CI，0.60-1.06;P = .122），中位隨訪7.3年的更新報告顯示，高劑量強度MVAC方案與OS改善相關（HR，0.76;95%CI，0.58-0.99;P = .042），5 年生存率為 22%，而接受經典 MVAC 方案治療的患者為 14%。

• 高劑量強度MVAC方案也與更高的緩解率相關（72% vs 58%;P = .016），中位PFS改善（9.5個月對8.1個月; P = .017），中性粒細胞減少性發熱減少（10% vs 26%，P < .001），儘管只有 19% 接受經典 MVAC 方案治療的患者接受過 G-CSF。[注二八][證據等級A28]基線預後因素的不平衡（即，在隨機分配到高劑量MVAC方案的1例患者中發現內臟轉移，在37例被分配到經典MVAC方案的患者中發現內臟轉移）可能是這些結果的部分原因。

吉西他濱加順鉑：

• 在一項多中心隨機III期試驗中，在405例晚期或轉移性膀胱癌患者中比較了GC與MVAC方案，GC產生了反應率，進展時間和OS（HR，1.04;95%CI，0.82-1.32;P = .75）與MVAC相似，但GC具有更好的安全性，並且比MVAC耐受性更好。

• 雖然這項研究並非旨在顯示兩種方案的等效性，但GC的相似療效和降低的毒性作用使其成為可能無法耐受MVAC方案的患者的合理選擇。[注二九][證據等級A29]

其他在轉移性膀胱癌中顯示出活性的化療方案包括單藥紫杉醇、單藥吉西他濱、培美曲塞單藥、卡鉑聯合吉西他濱或紫杉醇以及吉西他濱聯合紫杉醇。沒有III期試驗證明二線化療對生存率或生活質量有益處。[9，12，14，15，23，37-49]

正在進行的研究正在評估新的化療組合。

免疫療法

免疫療法已成為IV期膀胱癌患者的替代治療方法。臨床試驗顯示，具有抗程序性死亡-1 （PD-1） 或抗程序性死亡配體 1 （PD-L1） 活性的免疫檢查點抑制劑對既往接受過鉑類化療或不適合鉑類化療的患者具有尿路上皮癌活性。[50-54]目前有幾種不同的代理獲得批准;然而，帕博利珠單抗是生存率方面證據水平最高、數據最多的藥物。

帕博利珠單抗

帕博利珠單抗是一種與PD-1結合的人源化單克隆抗體。在既往接受鉑類化療的患者中，與二線化療相比，帕博利珠單抗已被證明可延長OS。因此，帕博利珠單抗已被美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於屬於以下三類之一的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者：

1. 順鉑不合格，並且具有表達PD-L1的腫瘤（綜合陽性評分[CPS]至少為10%）。

2. 順鉑和卡鉑不合格。

3. 鉑類化療後疾病進展。

值得注意的是，在2018年，FDA發布了關於兩項正在進行的一線治療試驗的初步數據的警報，這些試驗將pembrolizumab或atezolizumab與順鉑或卡鉑為基礎的治療進行了比較。數據顯示，免疫療法與PD-L1低表達患者的生存期較短有關。因此，對標籤進行了修訂，將這兩種藥劑的使用限制在上述三類。

證據（帕博利珠單抗）：

1. 在一項開放標籤、國際、隨機、對照的 III 期試驗 （NCT02256436） 中，帕博利珠單抗（200 mg，靜脈注射 [IV]，每 21 天一次）與二線化療（研究者選擇紫杉醇、多西他賽或長春氟寧）在鉑類化療後疾病進展的患者中，帕博利珠單抗組的中位 OS 更長（10.3 個月 vs 7.4 個月;人力資源，0.73;95% 置信區間，0.59–0.91）。[55]

• 在PD-L1 CPS至少為10%的患者中，帕博利珠單抗組的中位OS為8.0個月，而化療組為5.2個月（HR，0.57;95%CI，0.37-0.88）。

• 帕博利珠單抗組12個月時的PFS率為16.8%（95%CI，12.3%-22.0%），化療組為6.2%（95%CI，3.3%-10.2%）。

• 帕博利珠單抗組的客觀緩解率為21.1%，化療組的客觀緩解率為11.4%。在有反應的患者中，帕博利珠單抗的中位緩解持續時間超過18個月，而化療的中位反應持續時間為4.3個月。

• 與化療相比，帕博利珠單抗的治療相關不良事件發生率較低（60.9% vs 90.2%），高級別不良事件發生率較低（15.0% vs 49.4%）。帕博利珠單抗最常見的不良事件是瘙癢、疲勞、噁心、腹瀉和食慾下降。[55][證據等級A1]

在一項單臂 II 期試驗 （NCT02335424） 中，帕博利珠單抗在 370 例初治、順鉑不符合資格的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中，總緩解率為 29%。在PD-L1 CPS至少為10%的患者中，總緩解率為51%。[56]

• 尚未達到中位緩解持續時間。6%的答覆持續了至少<>個月。

• 2%的患者有嚴重的治療相關不良事件，1名患者死於治療相關不良事件。最常見的高級別不良事件是疲勞（1%），鹼性磷酸酶升高（1%），結腸炎（56%）和肌肉無力（3%）。[<>][證據等級C<>]

阿替利珠單抗

阿替利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可與PD-L1結合併阻止其與其受體PD-1或B7-1結合。臨床試驗報導，atezolizumab對尿路上皮癌起作用，但它沒有顯示出延長OS或改善生活質量。唯一一項檢測阿替利珠單抗的隨機對照試驗報告，與二線化療相比，OS無顯著差異。

阿替利珠單抗已被FDA批准用於屬於以下三類之一的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者：

1. 順鉑不合格，並且具有表達PD-L1的腫瘤（至少5%的腫瘤浸潤免疫細胞覆蓋的腫瘤區域，這些免疫細胞染色PD-L1）。

2. 順鉑和卡鉑不合格。

3. 鉑類化療後疾病進展。

值得注意的是，在2018年，FDA發布了關於兩項正在進行的一線治療試驗的初步數據的警報，這些試驗將pembrolizumab或atezolizumab與順鉑或卡鉑為基礎的治療進行了比較。數據顯示，免疫療法與PD-L1低表達患者的生存期較短有關。因此，對標籤進行了修訂，將這兩種藥劑的使用限制在上述三類。

證據（阿替利珠單抗）：

1. IMvigor211試驗（NCT02302807）是一項隨機對照試驗，在931例既往接受含鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中，比較了阿替利珠單抗與二線化療（多西他賽、紫杉醇或長春氟寧）。[57]試驗設計規定，OS將主要在至少有5%的細胞染色為PD-L1的腫瘤患者中進行評估。

• 在至少11%的腫瘤細胞染色PD-L1的患者中，atezolizumab的中位OS為10.6個月，而化療的中位OS為5.1個月（P = .41）。[注57][證據等級A1]

• 反應率也相似：阿替利珠單抗組為23%，化療組為22%。

• 接受阿替利珠單抗治療的患者高度毒性發生率較低（20% vs 43%），不良事件導致的治療中斷率較低（7% vs 18%）。

在一項多中心，單臂試驗（NCT0108652）的atezolizumab（1，200mg IV，每21天一次）中，在315名順鉑不合格患者或先前接受鉑類化療且患有無法手術的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的患者中，報告了以下結果：[53][證據級別C2]

• 總緩解率為15%。

• 中位隨訪時間為11.7個月，38名應答者中有45名（84%）持續有應答。

• PD-L27表達至少為1%的患者緩解率為5%，PD-L10表達量為1%-1%的患者為5%，PD-L8表達量小於1%的患者緩解率為1%。

• 3%的患者報告了4至16級不良事件，5%的患者報告了高級別免疫相關不良事件。

同樣，一項針對 02108652 例既往未經治療的順鉑不合格局部晚期轉移性尿路上皮癌患者接受阿替利珠單抗治療的研究 （NCT123） 報告稱，在中位隨訪 17.2 個月時，客觀緩解率為 23%，9% 的患者完全緩解。[注54][證據級別C2]

• 在27份答覆中，有19份在數據分析時正在進行中。中位OS為15.9個月。

• 16%的患者報告了高級別不良事件，8%的患者因不良事件而停止治療，並且有<>例與治療相關的死亡。

納武利尤單抗

納武利尤單抗是一種全人源免疫球蛋白 G4 PD-1 免疫檢查點抑制劑抗體，可阻斷 PD-L1 和 PD-L2 與 PD-1 之間的相互作用。沒有已發表的對照試驗，因此沒有關於納武利尤單抗是否導致更長的生存期或改善生活質量的數據。

證據（納武利尤單抗）：

1. 在一項多中心試驗 （NCT01928394） 中，納入了 86 例在鉑類化療後疾病進展的轉移性尿路上皮癌患者，患者接受了納武利尤單抗治療（每 3 周靜脈注射 2 mg/kg）。[注52][證據級別B4]

• 至少隨訪9個月，中位隨訪15個月，24%有客觀反應，22%有3級或4級不良事件。

• 最常見的不良事件是脂肪酶或澱粉酶升高、疲勞、皮疹、呼吸困難、淋巴細胞減少和中性粒細胞減少。

另一項多中心研究 （NCT02387996） 納入了 270 例在鉑類化療後進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，報告客觀緩解率為 20%。[注51][證據級別B4]

• 當通過PD-L1表達進行評估時，PD-L28表達為1%或更高的患者的客觀緩解率為5%;PD-L24 表達為 1% 或更高的患者中為 1%;PD-L16表達低於1%的患者為1%。

• 3%的患者報告了4至18級不良事件。

• 有3例與治療有關的死亡。

阿維尤單抗

Avelumab是一種單克隆抗PD-L1抗體，已顯示出對尿路上皮癌的活性。一項隨機對照試驗報告，對於化療期間癌症未進展的患者，在鉑類化療後給予維持阿維尤單抗可獲益。

證據（阿維魯單抗）：

1. 一項 III 期研究 （NCT02603432） 評估了在吉西他濱聯合順鉑或卡鉑一線化療期間未進展的轉移性尿路上皮癌患者的維持阿維尤單抗（10 mg/kg 靜脈注射，每 14 天一次）。經過四到六個周期的化療後，700名患者被隨機分配接受最佳支持性治療（對照組）或最佳支持性治療加維持性avelumab（avelumab組）。[58][證據等級A1]

• avelumab組的1年OS率為71.3%，而對照組為58.4%（HR，0.69;95%CI，0.56-0.86）。

• OS益處僅限於腫瘤為PD-L1陽性的患者。兩組PD-L1陰性腫瘤患者的OS無顯著差異。

• PD-L1陽性腫瘤患者的1年OS率在avelumab組中為79.1%，在對照組中為60.4%（HR，0.56;95%CI，0.40-0.79）。

• 在整個研究人群中，avelumab組患者的中位PFS為3.7個月，對照組患者的中位PFS為2.0個月（HR，0.62;95%CI，0.52-0.75）。在PD-L1陽性腫瘤患者中，使用avelumab組的中位PFS為5.7個月，單獨使用最佳支持性治療組為2.1個月（HR，0.56;95%CI，0.43-0.73）。

• 阿維尤單抗組3.47%的患者和對照組4.25%的患者報告了2級或更高的不良事件。阿維尤單抗的大多數不良事件與免疫相關，接受阿維尤單抗治療的患者中有9%接受了大劑量糖皮質激素治療這些事件。

一項針對01772004例鉑類化療後進展的轉移性尿路上皮癌患者的avelumab（10mg / kg靜脈注射每14天）的研究（NCT249）報告了以下結果：[59，60][證據級別C3]

• 在至少隨訪161個月的6例患者中，總緩解率為17%，23名應答者中有28例持續緩解，中位隨訪時間為7.3個月。百分之六的患者有完全反應。

• 在至少 25% 的腫瘤細胞染色為 PD-L0 的患者中，總緩解率為 5.1%，對於 PD-L14 陽性率低於 7% 的患者，總緩解率為 5.1%。

• 中位PFS為6.3周;23%的患者在24周時無進展。

• 66.7%的患者報告了治療相關不良事件，包括8.4%的高級別不良事件患者。有2例與治療相關的肺炎死亡。4.<>%的患者報告了高級別免疫相關不良事件。

度伐利尤單抗

Durvalumab是一種抗PD-L1單克隆抗體，已顯示出對尿路上皮癌的活性。沒有已發表的對照試驗，也沒有數據表明使用該藥物的生存期更長或生活質量得到改善。

證據（度伐利尤單抗）：

1. 在一項研究（NCT10）中評估了度伐利尤單抗（每14天靜脈注射01693562mg / kg）的療效，該研究對191名局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者進行了評估，這些患者的疾病在化療期間已進展，或者不符合或不願意接受化療。[61][證據等級C3]

• 中位隨訪時間為5.78個月，總緩解率為17.8%。

• PD-L27高表達患者的緩解率為6.1%，而PD-L5表達低或無PD-L1表達的患者為1.<>%。

• 6.8%的患者報告了高級別不良事件，其中2.1%的患者存在高級別免疫介導的不良事件。

用於姑息治療的 EBRT

確定性放療聯合或不聯合化療，主要在局部晚期 （T2–T4） 疾病患者中進行評估，似乎對局部淋巴結轉移患者的治癒潛力很小。

尿改道或膀胱切除術以緩解緩解

尿改道可能是指征的，不僅用於緩解泌尿系統症狀，還用於保留化療候選者的腎功能。

臨床評估中對任何 T、任何 N、M1 疾病患者的治療選擇

IV 期疾病患者的預後較差，應考慮進入臨床試驗是合適的。

其他化療方案似乎在轉移性疾病的治療中是有效的。在轉移性膀胱癌中顯示出活性的化療藥物包括紫杉醇、多西他賽、異環磷醯胺、硝酸鎵和培美曲塞。[62，63][證據等級C3]

目前的臨床試驗

使用我們的高級臨床試驗搜索來查找NCI支持的癌症臨床試驗，這些試驗現在正在招募患者。檢索範圍可以通過試驗地點、治療類型、藥物名稱和其他標準來縮小。還提供有關臨床試驗的一般信息。

五、IV期膀胱癌的治療

只有一小部分IV期膀胱癌患者可以治癒，對於許多患者來說，重點是緩解症狀。治癒的可能性僅限於通過直接延伸或轉移至區域淋巴結累及盆腔器官的 IV 期疾病患者。[1]