CLDN18.2胃癌驗證成功
全球胃癌每年新發108.9萬，死亡76.8萬，分居第五位和第四位；亞洲胃癌每年新發82.0萬，死亡57.5萬；中國胃癌每年新發47.8萬，死亡37.4萬。胃癌看亞洲，亞洲看中國。同期相較日韓，國內不僅病患多，而且初診分期偏晚，面臨更大的疾病負擔。
歸功於靶向藥的開發，肺癌可以自豪的分為十幾二十幾種疾病來治療。相比之下，胃癌就沒那麼幸運了，除去her-2靶點，但凡能想到的、嘗試過的靶點都失敗了。Checkmate-649的成功讓HER-2陰性人群總生存突破一年，後續探索性分析顯示獲益可能受CPS≥5人群驅動，進而ASCO指南推薦HER-2陰性CPS≥5人群使用「納武利尤單抗＋化療「，CPS =0人群建議單獨使用化療，至於兩者之間CPS 1-4 可具體分析。
文獻顯示，晚期胃癌HER-2陽性人群占15%-20%，在中國比例更低，近12%；CPS≥5占比50%左右。換句話說，剩下100-12-50=38%人群沒太好的治療方案，仍以化療為主，中位總生存依舊不足1年。
直到去年，安斯泰來公布全球首個靶向CLDN18.2產品zolbetuximab在晚期胃癌一線III註冊III期(SPOTLIGHT)成功，再次看到希望：首先，CLDN18.2的表達可能獨立於PD-L1和HER-2(有且僅有的兩個靶點)；其次，在SPOTLIGHT研究中，也就是CLDN18.2高表達人群中，CPS≥5的人占比不足15%。這兩點說明zolbetuximab很可能解決了還可能是化療治療38%的原始人問題，至少商業化後可以快速搶占這部分化療市場，又為將來交叉人群（HER-2陽且CLDN18.2陽、CPS≥5且CLDN18.2陽、或者三陽）聯用埋下伏筆。總之，胃癌里每一種療法的成功，都來之不易，更欣慰的是，有更多的患者可以受益於此。
今年ASCO GI釋放了SPOTLIGHT詳細數據，以此做個簡單分析。
隨機、雙盲、安慰劑對照，化療方案使用的是mFOLFOX6, 值得一提的是納入人群CLDN18.2高表達定義的cut-off值為75%，和它II期40%不同，本來推測是不是又富集下更高表達的人療效更好，但是近期聽到官方解釋是由於換試劑盒了，反正是檢測的原因，總之這裡的75%相當於II期的40%。直呼CLDN18.2的檢測得跟上，需要標準化，否則以後商業化產品多了，每個產品都對應不同的試劑盒，廠家頭痛、醫生也頭疼，更怕有損患者生存。
下面重點關注兩個結果：短期療效指標ORR和長期療效金標準OS。
- 無論對照組還是試驗組ORR都在60%左右，試驗組的ORR數值上甚至還低於對照化療組（60.7% vs 62.1%）,化療基礎上add on zolbetuximab在縮瘤方面沒能體現出優勢。
- 將對照組橫向對比Checkmate-649、Keynote-859或者Toga研究的對照組，ORR都不超過50%，（vs 62.1%，這個數據都趕上或超過這三個研究試驗組ORR了）說明CLDN18.2高表達的人群可能對化療比較敏感，也就是說，相比其他人群，化療其實對CLDN18.2高表達人群是很有效的。
- 看下CR完全緩解人群比例，可能實現真正治癒的人群。SPOTLIGHT試驗組在5%左右，對比之下，Checkmate-649和Keynote-859都是在10%左右。
相比對照組，試驗組顯著延長中位總生存至18.23個月（vs 15.54個月），降低25%死亡風險。將對照組橫向對比Checkmate-649、Keynote-859或者Toga研究的對照組，15.54是化療歷史最長生存了（一般不超過12個月），進一步說明這部人人群本身就活得久；從幾個研究的HR也能看出來，大家水平不相上下，都在0.7-0.8之間，也就是add on後的獲益增勢是差不多的。
還有試驗組中位總生存18.23個月，這個數據值得推敲，No.at risk能看到真正活過這個時間點的人群在75-83之間，不足30%（83/283），離實際的中位總生存（一半人活過的時間點）還差得遠，自然聯想到數據的成熟度。但進一步又見，公布這個數據時，中位隨訪時間已經達到了22.14個月＞超越曲線畫出來的這個中位總生存18.23個月，也就是說，屆時已經有超過50%人要麼發生事件，要麼在18.23之後刪失，但是曲線中的刪失竟然集中在18.23之前，耐人尋味，由此推測本研究失訪率高於同類型研究。失訪高的話可能被懷疑研究質量，同時失訪高一般來說獲益偏向於試驗組。
進一步展示中位隨訪12個月左右Checkmate-649的OS曲線（圈圈代表刪失）和Keynote-859的曲線（豎槓代表刪失），這些刪失都集中在曲線後面，隨著事件發生還會改變曲線形狀，對比之下，SPOTLIGHT曲線刪失集中在前面，而且是在隨訪近2年時間後的情況，這就很怪了…