精神分裂症是一種嚴重精神疾病，多青壯年起病，知覺、思維、情感和行為等方面存在障礙，患者終生患病率接近1%，需要長期甚至終身服用抗精神病藥物[1]。抗精神病藥物通常被分為典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物。自1952年氯丙嗪問世以來，典型抗精神病藥物極大地改變了精神科護理，使許多患有嚴重精神疾病的患者重新融入社會。20世紀70年代中期，隨著氯氮平進入臨床，引入了非典型抗精神病藥物的概念，隨後利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑、氨磺必利、帕利哌酮、舍吲哚、洛沙平、阿塞那平、魯拉西酮、布南色林、佐替平、伊潘立酮、哌羅匹隆等逐漸推出。
非典型抗精神病藥物與典型抗精神病藥物相比，具有更高的5-羥色胺2（5-HT2）受體阻斷作用，錐體外系反應等不良反應的發生率更低[2]，在臨床上有更廣闊的應用前景，被廣泛用於精神分裂症的一線治療[3]。非典型抗精神病藥物品種較多，為了調和非典型抗精神病藥物的非典型性和多樣性，近來引入非典型譜對非典型抗精神病藥物進行新分類[4]，非典型譜範圍從非典型性最不明顯的利培酮到最明顯的氯氮平，其他非典型抗精神病藥物如奧氮平、齊拉西酮、喹硫平、盧拉西酮、帕利培酮、阿塞那平、阿立哌唑都在該譜的範圍內。
長期使用非典型抗精神病藥物會引起患者葡萄糖耐量降低、血糖升高和血脂異常[5]，使心血管疾病和2型糖尿病的發病風險增加[6]，成為導致精神分裂患者預期壽命縮短和用藥依從性差的重要原因。Manu等[7]研究指出，服用非典型抗精神病藥物的患者中37%會發展為糖尿病前期，10%發展為2型糖尿病。1項對27萬餘名受試者的Meta分析發現，使用非典型抗精神病藥物的2型糖尿病患病率為3%～28%，奧氮平與2型糖尿病存在顯著相關性，且誘發2型糖尿病的風險與劑量有關[8]。首發精神病患者使用非典型抗精神病藥物治療半年後，患代謝綜合徵的風險從17%上升到40%[9]。
非典型抗精神病藥物引起的高膽固醇血症的患病率是普通人群的3～5倍[10]。關注非典型抗精神病藥物誘導的糖脂代謝異常，闡明其發病機制，有助於早期疾病檢測和藥物個體化選擇，對預防藥物不良反應的發生和提高臨床療效至關重要。本文綜述了精神分裂症患者使用非典型抗精神病藥物引起的糖脂代謝異常及其機制的研究進展，並提出藥物干預對策，為非典型抗精神病藥物的安全應用提供參考，以期改善長期用藥的精神分裂症患者的生活質量和疾病預後。
1 非典型抗精神病藥物引起的血糖異常
非典型抗精神病藥物治療引起的主要不良反應是空腹血糖升高，當非典型抗精神病藥物使用期間出現體質量增加時，外周組織對胰島素的抵抗力增強，β細胞會增加胰島素分泌以進行補償，從而增加2型糖尿病的風險。2003年，美國食品藥品監督管理局專門就非典型抗精神病藥物與血糖異常風險的關係提出警告[11]。高血糖可能在非典型抗精神病藥物治療的早期（6個月內）和體質量增加之前就已發生。非典型抗精神病藥物治療期間血糖變化繼發於脂肪增加，腹部脂肪的增加降低了骨骼肌的胰島素敏感性而導致高血糖。
李潔等[12]採用系統評價和Meta分析的方法對服用6種常用非典型抗精神病藥物的精神分裂症患者的血糖、膽固醇等代謝相關指標的變化進行了分析，結果表明不同的非典型抗精神病藥物導致血糖升高的作用差異明顯，相較其他非典型抗精神病藥物引起的血糖升高，奧氮平更顯著。糖化血紅蛋白（HbA1c）可反映近8～12周的平均血糖控制水平。
楊誠等[13]通過對360例精神分裂症患者治療前和治療後2、4、8周末檢測空腹和餐後2 h血糖和HbA1c，比較了4種常用非典型抗精神病藥物對上述指標的影響，結果顯示，對HbA1c的影響最強的是齊拉西酮，最弱的是阿立哌唑。可見，不同非典型抗精神病藥物影響空腹血糖和HbA1c水平有差異性，非典型抗精神病藥物對糖代謝影響的藥學效應與患者自身糖代謝功能狀態密切相關的。在長期使用非典型抗精神病藥物治療時，應定時複查空腹血糖和HbA1c水平，及時發現患者糖代謝異常的傾向。
非典型抗精神病藥物誘導的2型糖尿病的發病率和精神分裂症患者本身病程發展所致2型糖尿病發病率不同，藥物所致2型糖尿病的發病率受多種因素影響。21世紀初，美國、加拿大、日本和英國分別就2型糖尿病與使用非典型抗精神病藥物的有關報告發布了警告[11]。非典型抗精神病藥物可以快速和直接地影響葡萄糖代謝途徑。1項回顧性研究報告表明，在對使用氯氮平的患者進行的5年隨訪研究中，82名患者中有30名（36.6%）發生2型糖尿病[14]。2型糖尿病可能在體質量沒有變化的情況下發展，這表明藥物誘導的脂肪增加不一定是血糖升高的先決條件。非典型抗精神病藥物誘導2型糖尿病發展的風險因素很複雜，可能涉及到久坐不動的生活方式、正在使用的非典型抗精神病藥物的藥理特性、藥物引起的糖脂代謝紊亂、代謝平衡惡化以及可能的遺傳原因。
2 非典型抗精神病藥物引起的血脂異常
非典型抗精神病藥物對脂質代謝影響迅速，治療數小時內就會出現脂肪組織脂解指數和三醯甘油累積指數增加。非典型抗精神病藥物有共性的地方，但也存在結構和藥理作用機制上的差異，不同藥物對血脂影響存在差異。1項系統綜述比較了不同非典型抗精神病藥物對脂質代謝的影響，結果顯示，奧氮平升高膽固醇風險最高[15]。
多項國內研究與此結果相同，李潔等[12]研究認為不同非典型抗精神病藥物對精神分裂症患者膽固醇產生的影響以奧氮平最嚴重，明顯高於利培酮、齊拉西酮和阿立哌唑，且差異明顯。也有研究表明，氯氮平、奧氮平和喹硫平會增加三醯甘油和總膽固醇水平，而利培酮和阿立哌唑對血脂影響不大[16]。
張淑芬等[17]對164名精神分裂症患者研究發現，相比其他非典型抗精神病藥物，阿立哌唑對三醯甘油和高密度脂蛋白影響較小。從另一種非典型抗精神病藥物切換到阿立哌唑可導致總膽固醇和體質量顯著降低。
王彬等[18]分析認為不同的非典型抗精神病藥物對膽固醇的不同成分有不同的影響，奧氮平和喹硫平會降低血液中的高密度脂蛋白，氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮均會影響三醯甘油和總膽固醇，對高密度和低密度脂蛋白的影響較小。Takeuchi等[19]利用健康保險索賠數據分析了在日本批准使用的9種非典型抗精神病藥物對於高脂血症的影響，發現只有奧氮平有高脂血症升高風險，利培酮、哌羅匹隆、布南色林、喹硫平和阿立哌唑的風險相對較低。
3 非典型抗精神病藥物引起的糖脂代謝異常的機制
精神分裂症患者使用非典型抗精神病藥物易發生血糖失調和血脂紊亂，導致以糖脂代謝異常為主要表現的代謝綜合徵的發展。儘管非典型抗精神病藥物引發或加劇精神分裂症患者代謝紊亂的風險已經在臨床上得到證實，但其發生機制仍然不清楚，不同種類的非典型抗精神病藥物引起血糖、血脂異常的風險不同，《精神分裂症患者代謝綜合徵管理的中國專家共識》[20]根據既往研究和國內外指南對非典型抗精神病藥物的代謝風險進行歸納和風險分級：高風險有氯氮平、奧氮平，中風險有喹硫平、利培酮、帕利哌酮，低風險有氨磺必利、阿立哌唑、魯拉西酮、齊拉西酮。非典型抗精神病藥物與H1、5-HT2C、5-HT1A、D2、M3和腎上腺素能等受體的親和力不同會表現不同臨床特徵，這些受體靶點通過下丘腦、胰腺、肝臟、脂肪等器官組織表達，調節全身的糖脂穩態。
3.1 通過作用於下丘腦改變自主神經系統控制
下丘腦通過神經內分泌系統和自主神經系統協調肝臟、胰腺、脂肪組織等器官來調節糖脂平衡。非典型抗精神病藥物通過靶向作用於單胺類G蛋白耦聯受體（GPCRs）干擾下丘腦中樞系統，改變自主神經系統的控制。氯氮平、奧氮平等非典型抗精神病藥物對H1受體具有高度親和力，具有較強的誘導代謝作用。這兩種藥物也是有效的5-HT2A/2C拮抗劑。在動物模型中，選擇性5-HT2A/2C拮抗劑會導致胰島素抵抗和胰島素分泌顯著增加[21]。
在非典型抗精神病藥物使用過程中，另一個功能改變的重要靶點是下丘腦活化蛋白激酶（AMPK）。AMPK在下丘腦弓狀核和腹內側高度表達，是代謝調節的關鍵因素。當大腦中葡萄糖水平下降時，AMPK被激活，通過刺激交感神經系統激活肝臟糖異生和糖原分解，從而增加胰高血糖素、皮質酮和腎上腺素等激素的分泌。研究表明氯氮平、奧氮平是最強的AMPK激動劑，而其他非典型抗精神病藥物，如齊拉酮或盧拉西酮，作用最小[22]。
3.2 通過作用於肝臟發揮核心調節作用
肝臟在調節全身糖脂代謝方面起核心作用，是葡萄糖產生的主要來源。非典型抗精神病藥物誘導以肝臟為靶點的胰高血糖素水平增加，導致2型糖尿病的發生。氯氮平、奧氮平即使在外周血糖水平較高的情況下仍可能導致胰高血糖素水平升高[23]。臨床研究表明，氯氮平、奧氮平等非典型抗精神病藥物會導致胰高血糖素分泌增加和糖尿病效應[24]。文獻報導，活化的AMPK通過抑制脂肪生成和增加脂肪酸氧化來調節脂質代謝，且通過抑制糖異生來降低血糖水平，是參與維持脂質和葡萄糖穩態的關鍵因子[25]。非典型抗精神病藥物能夠顯著降低AMPK活性，因而改變葡萄糖和脂質代謝。
另一方面，非典型抗精神病藥物還可間接刺激mTOR信號，增加甾醇調節因子結合蛋白轉錄激活的表達。甾醇調節因子結合蛋白在控制多種脂質生物合成、調節脂質和膽固醇生物合成基因等方面發揮著核心作用。非典型抗精神病藥物誘導的肝臟甾醇調節因子結合蛋白過度表達與脂質積聚和肝臟脂肪變性有關，這些不良反應在氯氮平、奧氮平中已得到證實，而阿立哌唑或氟哌啶醇並沒有產生同樣的效果[26]。
3.3 通過作用於胰腺β細胞影響胰島素分泌
由於高血糖和外周胰島素抵抗是非典型抗精神病藥物常見的不良反應，所以很難確定非典型抗精神病藥物對胰腺β細胞胰島素分泌的直接或間接影響。1項研究表明，高濃度氯氮平可以迅速增加胰島素分泌，但並沒有改變胰島素活性[27]。在另一項研究中，患者連續使用9 d奧氮平即可增加胰島素的分泌，應用阿托品治療可減少胰島素的分泌，證實了M受體刺激的作用[28]。氯氮平對β細胞表達的α2受體具有拮抗作用，降低交感神經系統對胰島素分泌的抑制，在高胰島素血症中發揮作用。非典型抗精神病藥物對β細胞胰島素分泌的影響仍有爭議，非典型抗精神病藥物引起的高胰島素血症可能是由於外周胰島素抵抗和β細胞過度刺激所致。
3.4 誘導脂肪組織分化增加
動物和人類研究均證實，在非典型抗精神病藥物治療期間，脂肪生成、內臟脂肪儲備、游離脂肪酸循環和前脂肪細胞分化會增加[29]。經奧氮平、氯氮平處理的大鼠脂肪細胞的脂肪生成增強[30]。進一步的機制研究提示，甾醇調節因子結合蛋白作為一種與脂質代謝相關的多基因的轉錄因子，氯氮平、奧氮平可能通過上調甾醇調節因子結合蛋白來增加脂肪生成[31]。Nicol等[32]研究非典型抗精神病藥物治療12周後發現，患者出現脂肪增加和胰島素敏感性降低的不良反應，以奧氮平最嚴重。
此外，非典型抗精神病藥物能夠誘導高三醯甘油血症，氯氮平、奧氮平增加三醯甘油水平最高，喹硫平和利培酮次之，齊拉西酮、盧拉西酮和阿立哌唑的風險較小[33]。奧氮平、氯氮平等非典型抗精神病藥物也會增加患者和健康人的血漿游離脂肪酸水平。游離脂肪酸的增加會損害胰島素抑制肝臟葡萄糖生成和刺激骨骼肌攝取葡萄糖的能力，表明脂肪組織與代謝綜合徵發病相關，代謝綜合徵可導致胰島素抵抗、過度刺激β細胞胰島素分泌和炎症，長期可能導致2型糖尿病和肥胖。
4 非典型抗精神病藥物引起的糖脂代謝異常的藥物干預對策
非典型抗精神病藥物治療產生的糖脂代謝異常嚴重阻礙了精神分裂症患者症狀的緩解，對於長期治療的精神分裂症患者，積極干預非典型抗精神病藥物誘導的糖脂代謝異常至關重要。歐洲精神病學協會、美國糖尿病協會和美國精神病學協會均建議在精神分裂症初診和非典型抗精神病藥物治療早期定期監測糖脂代謝指標[34]。
非典型抗精神病藥物誘導的糖脂異常風險應考慮適當的藥物治療，但相當一部分使用非典型抗精神病藥物治療存在糖脂異常風險的患者並沒有針對糖脂異常進行藥物治療[35]。二甲雙胍是對抗非典型抗精神病藥物誘導的體質量增加和2型糖尿病最有效的藥物之一。二甲雙胍的作用機制是在不引起明顯低血糖的情況下減少肝臟葡萄糖生成，提高胰島素敏感性。二甲雙胍還可以通過降低三醯甘油來改善脂質代謝。二甲雙胍對80%的服用非典型抗精神病藥物並伴有代謝不良反應的患者體質量增加和胰島素抵抗有效[36]。
對於非典型抗精神病藥物誘導的血脂異常，推薦使用他汀類藥物，如辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。一些研究支持在精神分裂症患者中使用此類藥物，如辛伐他汀合用奧氮平可降低大鼠的血脂水平和肝臟脂肪濃度。
與抗精神病藥物單一療法或其他抗精神病藥物聯合治療相比，輔助使用阿立哌唑對血脂異常和2型糖尿病有保護作用。阿立哌唑與齊拉西酮、魯拉西酮等低代謝風險抗精神病藥物聯合使用以減輕體質量增加值得探索。
5 結語
精神分裂症患者使用非典型抗精神病藥物產生糖脂代謝異常是明確的，臨床醫生逐步意識到採取干預措施來預防或減少由非典型抗精神病藥物引起的代謝風險，因為非典型抗精神病藥物的糖脂代謝風險，藥物選擇應該首先考慮有效性和安全性，通過選擇患者能夠或願意耐受的藥物來進行個體化治療[20]。臨床醫生指導患者採取健康的生活方式，降低精神疾病發生的風險，監測、預防和解決患者所發生的不良反應，通過改用替代非典型抗精神病藥物等方法來抵消糖脂代謝異常風險，或增加輔助藥物，如二甲雙胍、他汀類等以對抗潛在危險的不良反應[4]。
定期監測血糖、膽固醇水平對於預防非典型抗精神病藥物相關代謝綜合徵顯得尤為重要。未來臨床工作應探索不同非典型抗精神病藥物的外周受體結合譜是否可以解釋藥物各自的代謝特徵，以及是否可以操縱這一點來減輕治療的糖脂代謝不良反應。依據患者的個體化特徵謹慎選擇抗精神病藥物，密切監測抗精神病藥物的代謝不良反應，必要時更換藥物治療，並督促患者加強體育活動，改善軀體狀態，通過對非典型抗精神病藥物血漿濃度監測和藥物遺傳學研究進行個性化治療。
利益衝突 所有作者均聲明不存在利益衝突
參考文獻（略）
來 源：劉世昌，張黎明，高曉玲，李妍．非典型抗精神病藥物引起精神分裂症患者糖脂代謝異常及其機制的研究進展 [J]. 現代藥物與臨床, 2022, 37(12): 2911-2916 .